El estudio KiKK

Registro alemán de cáncer infantil

Jefe: Dr. Peter Kaatsch

Estudio epidemiológico del cáncer infantil en las proximidades de centrales nucleares

(Estudio KiKK)

Reporte final

Resumen

Parte 1 (estudio de casos y controles sin cuestionar)

Parte 2 (estudio de casos y controles con cuestionario)

Peter Kaatsch, Claudia Spix, Sven Schmiedel, Renate Schulze-Rath, Andreas Mergenthaler y Maria Blettner

Financiado por el Ministerio Federal de Medio Ambiente, Conservación de la Naturaleza y Seguridad Nuclear a través de la Oficina Federal de Protección Radiológica (proyecto StSch 4334)

Instituto de Biometría Médica, Epidemiología e Informática (IMBEI)

en la Universidad Johannes Gutenberg de Mainz 

Director: Prof.Dr. María Blettner

Líder del proyecto: Dr. P. Kaatsch

Coordinación del proyecto: Dr. habil. C. Spix

Consejo general: Prof.Dr. M. Blettner

Mainz, octubre de 2007

El proyecto en el que se basa este informe fue financiado por el Ministerio Federal de Medio Ambiente, Conservación de la Naturaleza y Seguridad Nuclear con el número de subvención StSch 4334.

empleado

El líder del proyecto, el Dr. rer.physiol. El coordinador del proyecto Peter Kaatsch, el Dr. rer.nat. et med.habil. Claudia spix

Asesoramiento científico Prof.Dr. rer.nat. Maria Blettner Prof.Dr. medicina Jörg Michaelis Dr. rer.physiol. Joachim Schüz

Personal del proyecto científico (temporalmente) Dipl. Soz. Andreas Mergenthaler, profesor de junio. Dr. oec.trof. Eva Münster Dipl. Stat. Sven Schmiedel Dr. medicina Renate Schulze-Rath

Otros miembros del equipo del proyecto (temporalmente) Sra. Irene Jung Sra. Melanie Kaiser Sra. Sabine Kleinefeld Sra. Claudia Trübenbach

Estudiantes asistentes Sra. Jutta Albrecht Sr. Carsten Hornbach Sr. Steffen Weinand

Entrevistador Sra. J. Albrecht Sra. A. Becht Sra. B. Grossmann Sr. B. Haupt Sr. B. Krey Sr. L. Krille Sr. F. Müller Sra. P. Quetsch Sr. Dr. R. Schmunk Sra. R. Tekie Sra. C. Varlik

Resumen

pregunta

En el Registro Alemán de Cáncer Infantil (DKKR), se llevó a cabo un estudio epidemiológico de casos y controles a partir de 2003 para investigar si el cáncer en niños menores de 5 años es más común en las inmediaciones de las centrales nucleares que a una mayor distancia. Este estudio fue motivado por una serie de evaluaciones exploratorias de estudios anteriores de la DKKR, en las que se investigó la incidencia de cáncer en niños cerca de centrales nucleares alemanas utilizando otros métodos. A esto le siguieron análisis exploratorios por parte de terceros de los datos de la DKKR. La BfS utilizó y publicó estos datos para sus propias investigaciones, principalmente para los informes de salud ambiental.

El nuevo estudio consta de dos partes: la Parte 1 es un estudio de casos y controles sin contactar casos y controles, para la Parte 2 se realizó un cuestionario en un subgrupo. El diseño del estudio se determinó en consulta con un comité de expertos formado por la Oficina Federal de Protección Radiológica (BfS). La hipótesis del estudio (en el sentido de la hipótesis estadística nula) dice: “No existe conexión entre la proximidad del hogar a una central nuclear y el riesgo de desarrollar cáncer hasta los 5 años. No hay una tendencia negativa en la distancia del riesgo de enfermedad ".

metodología

Se realizó un estudio de casos y controles. La Parte 1 incluye a todos los niños diagnosticados con cáncer entre 1980 y 2003 que fueron reportados al Registro Alemán de Cáncer Infantil, que tenían menos de 5 años en el momento del diagnóstico y que vivían en regiones alrededor de 16 plantas de energía nuclear alemanas especificadas de antemano (1592 casos ). Para cada caso, los controles del mismo sexo y edad en el año de la enfermedad se seleccionaron al azar de la misma región (4735 controles). Para los casos se determinó la distancia individual del apartamento a la central nuclear más cercana el día en que se realizó el diagnóstico, para los controles en una fecha análoga de referencia.

Para la Parte 2 del estudio, se preguntó a un subconjunto de los casos y controles de la Parte 1 sobre posibles factores de riesgo que posiblemente podrían actuar como factores de confusión y sobre su historial residencial. Para ello, se seleccionaron los casos diagnosticados entre 1993 y 2003 menores de 5 años que tuvieran leucemia, linfoma o un tumor del SNC (SNC: sistema nervioso central) y vivieran en la región de estudio al momento del diagnóstico. Los controles asignados a estos casos en la Parte 2 del estudio se utilizaron como controles en la Parte 1.

Resultados

Material de datos

Los procesos para obtener las direcciones de casos y controles y su codificación geográfica podrían llevarse a cabo en gran medida según lo planeado. La información faltante o imprecisa se mantuvo dentro de límites estrechos. La especificación de una precisión de la distancia entre apartamentos que se determinará a la central nuclear más cercana de al menos 100 metros se cumplió con una precisión promedio estimada de alrededor de 25 metros.

Durante el reclutamiento de control, surgió que los municipios cercanos a las plantas de energía nuclear cooperaban menos en proporcionar direcciones de control que los ubicados más lejos (el 84% proporcionó direcciones de control en comparación con el 90% de lo contrario).

La disposición a participar en la encuesta de la Parte 2 fue del 78% en los casos y del 61% en los controles. Se alcanzó la relación de casos y controles de 1: 2 que se pretendía para la encuesta.

Se realizó una validación de la información de la encuesta comparándola con copias de documentos médicos (registro de maternidad, libreta de examen médico del niño, cartilla de vacunación) para una muestra aleatoria de participantes en la encuesta. Se demostró que la información proporcionada en la entrevista sobre vacunaciones y datos relacionados con el nacimiento (peso y altura al nacer, semana de embarazo) concuerda bien con los documentos.

Una comparación de participantes y no participantes en la encuesta mostró que las familias para quienes la fecha de la encuesta (hora del diagnóstico en el caso de los niños, resumen del estudio KiKK

la fecha de referencia correspondiente para los niños de control) fue hace mucho tiempo (1993-1995, alrededor de 10 años antes de la entrevista), participaron algo menos a menudo. La distancia a la central nuclear más cercana tuvo la influencia más clara en la disposición a participar: en la zona interior de 5 km, la disposición a participar fue significativamente menor, en los controles (46% frente al 62% en el exterior) fue incluso más pronunciada que en los casos (63% en comparación con 79%) fuera de). Interpretamos esto en el sentido de que las familias que viven en las inmediaciones de una central nuclear son muy conscientes de este hecho y, por lo tanto, son reacias a responder preguntas. Se envió un breve cuestionario a todos los posibles participantes en la encuesta de la Parte 2. Hay indicios de que las familias con un estatus social más alto, especialmente en los controles, están más dispuestas a participar. Este fenómeno es conocido por otros estudios epidemiológicos y empíricos (en Alemania e internacionalmente).

Análisis confirmatorio

La hipótesis principal de la Parte 1, de que no existe una relación decreciente monótona entre la distancia desde el hogar a la central nuclear más cercana y el riesgo de enfermedad, se rechaza en el nivel unilateral α = 5%. Anteriormente, 1 / r se definía como la medida de distancia, donde r es la distancia entre la dirección residencial y la central nuclear más cercana. El análisis de regresión arrojó una estimación del coeficiente de regresión de β^ˆ = 1,18 (límite inferior de confianza unilateral del 95% = 0,46, es decir, estadísticamente significativamente diferente de cero). La evaluación de la pregunta secundaria, en la que se categoriza la distancia, también muestra un resultado estadísticamente significativo para las zonas de 5 km alrededor de las centrales nucleares (odds ratio (OR) = 1,61, límite de confianza inferior unilateral del 95% = 1,26) .

En los subgrupos de diagnóstico, las leucemias (593 casos, 1766 controles) muestran una estimación estadísticamente significativa para el coeficiente de regresión de β^ˆ = 1,75 (límite inferior de confianza del 95% unilateral = 0,65). El efecto observado para el subgrupo de todas las leucemias es más fuerte que para todas las neoplasias en su conjunto. Los subgrupos examinados de leucemia muestran valores similares. Sin embargo, esto solo es estadísticamente significativo para la leucemia linfática aguda.

borde. El número es demasiado bajo para la leucemia mieloide aguda (75 casos, 225 controles). En los otros subgrupos diagnósticos definidos a priori (tumores del SNC, tumores embrionarios) no se encontraron indicios de relación con la distancia. De esto se puede concluir que el efecto observado para todas las enfermedades malignas se debe esencialmente a los resultados del subgrupo relativamente grande de leucemias.

No hay diferencia estadísticamente significativa entre los coeficientes de regresión en subperíodos definidos a priori (primera mitad del tiempo de funcionamiento del reactor respectivo en comparación con la segunda mitad) (p = 0,1265).

El subgrupo de casos y controles al que se escribió para la parte 2 del estudio (471 casos, 1402 controles) no muestra diferencias relevantes en comparación con el parámetro de regresión determinado para todo el grupo de la parte 1 (coeficiente estimado un 11% más pequeño que en el total modelo). Sin embargo, el grupo de personas que luego participó en la entrevista difería mucho del grupo en su conjunto.

En el plan de evaluación se especificó un criterio estadístico, según el cual se comprobó si los participantes de la entrevista telefónica (parte 2) eran posiblemente una selección no representativa de los casos con el diagnóstico correspondiente de la parte 1 y los controles asociados. En este caso, los resultados de la Parte 2 no se pueden utilizar para interpretar los resultados de la Parte 1. Este criterio se cumplió, es decir, los datos de la encuesta en la Parte 2 del estudio no pueden usarse para verificar si los resultados de la Parte 1 están distorsionados por posibles factores de confusión. La principal razón de esto es la baja disposición a participar en la zona interior de 5km.

Análisis de sensibilidad y análisis exploratorio

Se llevaron a cabo varios análisis de sensibilidad planificados y análisis exploratorios basados ​​en los datos disponibles. En general, no hubo indicios de una influencia relevante en los resultados. La mayoría de los análisis de sensibilidad tienden a indicar una ligera sobreestimación del efecto informado. El análisis exploratorio planificado de la forma de la curva de regresión utilizando polinomios fraccionarios y un modelo de Box-Tidwell no dio indicios de una forma fundamentalmente diferente de la curva de regresión que la proporcionada en el plan de evaluación.

Dado que la provisión de direcciones de control fue menos completa de las comunidades ubicadas cerca de las centrales nucleares que de las ubicadas más alejadas, también se realizó un análisis de sensibilidad sobre esto además de las especificaciones del plan de evaluación. El sesgo potencial de este problema en el reclutamiento de control es menor.

La encuesta de la Parte 2 del estudio sobre la historia residencial mostró que algunas de las familias de control no habían vivido en la dirección proporcionada originalmente por la oficina de registro en ningún momento antes de la fecha de referencia, sino solo después. Esto debe ser explicado por los municipios sobre direcciones de control entregadas incorrectamente. Los cálculos de simulación, así como la evaluación ampliada de los documentos del dibujo de control y la carta de una muestra aleatoria de los municipios, mostraron que el resultado del estudio solo está influenciado marginalmente por esto.

La omisión de una sola región de planta de energía nuclear (cada una para todas las neoplasias y leucemia) no indicó que el resultado solo dependa de una sola región. En relación con el intenso debate en Alemania sobre la incidencia de leucemia entre los niños cercanos a la central nuclear de Krümmel (debido a 17 casos de enfermedad entre 1990 y 2006 en dos comunidades directamente vecinas), cabe señalar que 8 de estos casos pertenecen a pertenece la población de estudio en la Zona interior de 5km. En el caso de la leucemia, el resultado del estudio está más fuertemente influenciado por la región alrededor de la central nuclear de Krümmel. Si se omiten estos casos y los controles correspondientes, la estimación del coeficiente de regresión en el subgrupo de leucemia es β^ˆ = 1,39 (límite inferior de confianza del 95% unilateral = 0,14).

Análisis de factores de confusión

Los resultados de la Parte 2 no pueden utilizarse para interpretar los resultados de la Parte 1, ya que la voluntad de participar, dependiendo de la proximidad a la central nuclear, llevó a una selección. A solicitud de la BfS y del panel asesor de expertos, se realizó un análisis de regresión resumen multivariante del estudio KiKK con las variables encuestadas (análisis de confusión). Como se planeó originalmente, se verificó si la consideración de los posibles factores de confusión cambia el estimador del coeficiente de regresión de la medida de distancia (principio de cambio en la estimación). Verificar esto fue lo que motivó la realización de la Parte 2 del estudio en ese momento, ninguna de las variables condujo a un cambio en el estimador que excediera el orden de magnitud previamente determinado (± 1 desviación estándar). Una evaluación exploratoria de los factores de confusión, para la cual este estudio no fue diseñado, reveló relaciones que confirman en gran medida los resultados conocidos de la literatura.

Riesgos atribuibles

Para los años 1980-2003 y el número de casos observados en la zona de 5 km considerada (n = 77), existe un riesgo atribuible para Alemania del 0,2% por vivir dentro de la zona de 5 km alrededor de una de las 16 centrales nucleares. . Esto significa que 29 de los 13.373 casos de cáncer diagnosticados con cáncer en Alemania en el período 1980-2003, es decir, 5 casos por año, serían atribuibles a vivir dentro de la zona de 1,2 km alrededor de una central nuclear alemana según los supuestos del modelo. En relación a la leucemia, de las cuales 5 se observaron entre 37 y 5 entre 1980 y 2003 en las zonas interiores de 5 km, calculamos un riesgo atribuible poblacional del 0,3%, que serían 20 de los 5.893 casos menores de 5 años en Alemania. , que fueron diagnosticados en los años 1980-2003, y por tanto 0,8 casos por año. Debido al pequeño número de casos en los que se basan, estas estimaciones están sujetas a una incertidumbre considerable.

Discusión

El estudio KiKK es un estudio de casos y controles en niños menores de 5 años que tuvieron cáncer entre 1980-2003, en el que se examinó si existe una conexión entre la distancia desde el hogar a la central nuclear más cercana y el riesgo de desarrollar cáncer. La fuerza de este estudio se puede ver en el hecho de que, además de los estudios anteriores de centrales nucleares realizados en Alemania, que se basaron en tasas de incidencia agregadas en regiones lejanas, utiliza una medida individual de distancia basada en la distancia entre casas y la planta de energía nuclear más cercana.

La encuesta de un grupo predeterminado de padres de niños de casos y controles, que se integró en el estudio, tenía como objetivo ayudar a tomar en cuenta posibles factores de confusión para que pudieran usarse para evaluar los resultados del estudio. Desafortunadamente, esta evaluación no fue posible o no pudo evaluarse debido al comportamiento de respuesta de los participantes del estudio. Sin embargo, hasta la fecha apenas se conocen factores de riesgo en la literatura que puedan actuar como factores de confusión correspondientemente fuertes.

Aspectos epidemiológicos de las radiaciones

El presente estudio analiza la distancia a la central nuclear más cercana. No se utilizaron datos sobre la exposición a la radiación ambiental porque no están disponibles y no pueden recopilarse retrospectivamente. Tampoco se tuvo en cuenta que las personas no están constantemente en el mismo lugar y que también están expuestas a otras fuentes de radiación además de la radiación de fondo.

(por ejemplo, radiación terrestre, diagnósticos médicos, viajes en avión). Tampoco se podrían tener en cuenta las diferentes condiciones topográficas o meteorológicas (por ejemplo, precipitación, dirección del viento).

Para cada individuo se utilizó la distancia de la casa a la central nuclear más cercana al momento del diagnóstico (control: fecha de diagnóstico del caso relevante). Tener en cuenta las reubicaciones en el período desde la concepción hasta el diagnóstico requiere una encuesta de las familias y, por lo tanto, no fue posible para la mayoría de las familias incluidas en el estudio.

Sobre la base de un modelo predefinido, se formó una medida de distancia, para la cual se estimó una curva de regresión. La medida de la distancia se basa en modelos de dispersión teóricos, el modelo de regresión sigue el modelo lineal habitual para el rango de dosis baja. Sin embargo, este modelo se basa en estudios que evaluaron el riesgo de cáncer en adultos en relación con las radiaciones ionizantes. Los adultos desarrollan principalmente tumores sólidos, mientras que las enfermedades sistémicas son relativamente más comunes en los niños. Aún no se ha aclarado en la literatura internacional hasta qué punto se pueden transferir los modelos del efecto de la radiación en dosis bajas sobre las nuevas enfermedades leucémicas en niños en edad preescolar.

Las estimaciones de los efectos de la radiación que se utilizan actualmente a nivel internacional en el rango de dosis bajas se basan en una extrapolación lineal hacia abajo sin un valor umbral; también se puede utilizar un modelo cuadrático para la leucemia. Otros autores asumen que estos modelos sobreestiman considerablemente los efectos en el rango de dosis de <0,01 Sv (Sievert). No se hacen declaraciones especiales para niños en los informes correspondientes, o la situación de los datos correspondientes se califica como inadecuada para ello. Por ejemplo, los modelos indican un exceso de riesgo relativo, que se puede comparar con la variable OR-1 de este informe, de aproximadamente 0,5 por 1 Gy / año (un gray (Gy) aquí corresponde a un sievert). El valor límite para la exposición de las personas en las "proximidades" de las instalaciones nucleares en Alemania es de 0,3 mSV (mili Sievert) por año. Las cargas reales están muy por debajo de eso. Por ejemplo, se espera que una persona de 50 años cuya residencia se encuentre a 5 km de la central nuclear tenga una exposición acumulada a las emisiones en el aire de 0,0000019 mSv (mili Sievert) (Obrigheim) a 0,0003200 mSv (Gundremmingen). La exposición anual a la radiación natural en Alemania es de alrededor de 1,4 mSv, la exposición anual media de los exámenes médicos alrededor de 1,8 mSv. Por el contrario, la exposición a la radiación ionizante cerca de las centrales nucleares alemanas es de 1.000 a 100.000 veces menor. En este contexto, de acuerdo con el estado actual del conocimiento científico, el resultado de nuestro estudio no puede explicarse en términos de biología de las radiaciones.

Comparación con estudios anteriores de centrales nucleares alemanas

Antes de la realización del presente estudio, se llevaron a cabo dos estudios con comparaciones de incidencia en el Registro Alemán de Cáncer Infantil en relación con centrales nucleares. En un primer estudio ("Estudio 1"), la incidencia de todos los casos de menores de 1980 años diagnosticados entre 1990 y 15 en la zona de 15 km alrededor de 20 centrales nucleares alemanas se comparó con regiones de comparación demográficamente similares. El estudio fue motivado por resultados conspicuos dentro de un radio de 10 millas de plantas de energía nuclear británicas (Sellafield, Windscale) y examinó todos los diagnósticos entre las edades de 0 a 14 años en una zona de 15 km como la pregunta principal. No hubo aumento del riesgo (RR 0,97; IC del 95% [0,87; 1,08]). Los subgrupos de edad, las regiones de distancia y los subgrupos de diagnóstico se examinaron en forma de análisis exploratorios. Los resultados exploratorios adicionales se comprobaron en un estudio de seguimiento ("Estudio 2") con el mismo diseño utilizando datos independientes de los años 1991-1995 actualizados a lo largo del tiempo. La pregunta principal (todos los diagnósticos, edad 0-14, zona de 15 km) permaneció, el resultado correspondiente fue normal (RR 1,05; IC del 95% [0,92; 1,20]). Los resultados exploratorios significativos del primer estudio, especialmente la cuestión de la leucemia en menores de 5 años en la zona de 5 km, ahora mostraban riesgos relativos algo menores y no eran estadísticamente significativos. En consecuencia, esto se evaluó como una no confirmación de los resultados exploratorios.

Los estudios de esa época y el estudio actual se superponen, especialmente en el rango cercano con respecto a los casos y la región de estudio. En comparación con los estudios anteriores, el comité de expertos de BfS excluyó las instalaciones nucleares Kahl, Jülich, Hamm, Mühlheim-Kärlich y Karlsruhe del estudio actual. Se trata fundamentalmente de reactores de investigación o centrales nucleares con una vida útil corta. De los casos ahora incluidos en la zona interior de 5 km menores de 5 años, alrededor del 1% ya se tuvieron en cuenta en los estudios 2 y 70, el 80% de los casos de los estudios anteriores también se tienen en cuenta nuevamente en el estudio actual. . Además de la exclusión de algunas instalaciones nucleares, la discrepancia se basa fundamentalmente en los años de observación adicionales (1996-2003) y la definición modificada del perímetro. En ese momento, a los municipios se les asignó un total de 5, 10 o 15 km de zona según la ubicación de su área y no se utilizaron coordenadas de casas individuales.

Comparable con el resultado de la pregunta principal en ese momento (edad hasta 15 años, zona de 15 km), al considerar todas las neoplasias en menores de 5 años en la zona de 5 km interior de los primeros estudios, la conclusión de que hubo un aumento riesgo no llegó a la conclusión de que había un aumento del riesgo, porque los estimadores del efecto no fueron estadísticamente significativos (probados en ambos lados). Con el enfoque del estudio actual, se encontró un aumento estadísticamente significativo en el riesgo (probado en un lado).

El resultado que más se discutió en ese momento y que surgió del análisis de datos exploratorios del anterior Estudio 1 (aumento relativamente significativo en el riesgo de leucemia aguda en menores de 5 años en la zona de 5 km) es más similar al estudio actual basado en el período extendido 1980-2003 Orden de magnitud confirmado. Para la leucemia, la influencia de los resultados en ese momento sobre los resultados actuales es muy clara. La estimación de riesgo determinada en el Estudio 1 para el período 1980-1990 es casi idéntica a la determinada para el mismo período en el estudio actual. La razón de posibilidades para el período posterior a los dos estudios anteriores (1996-2003) es menor que para los períodos anteriores.

En el estudio 1, este fue un resultado exploratorio y, por lo tanto, fue menos importante que los análisis confirmatorios dentro del mismo estudio. En el estudio que se pretendía comprobar esto (Estudio 2), no se confirmó el resultado significativo, pero se incrementó el riesgo relativo. En el estudio actual, la misma pregunta se examinó nuevamente como una pregunta secundaria, esta vez se encontró un resultado estadísticamente significativo.

conclusión

Nuestro estudio ha confirmado que en Alemania existe una conexión entre la proximidad del hogar a la central nuclear más cercana en el momento del diagnóstico y el riesgo de desarrollar cáncer (o leucemia) antes de los cinco años. Este estudio no puede hacer ninguna declaración sobre qué factores de riesgo biológicos pueden explicar esta relación. No se midió ni modeló la exposición a la radiación ionizante. Aunque los resultados anteriores podrían reproducirse con el estudio actual, la radiación ionizante emitida por las centrales nucleares alemanas durante el funcionamiento normal no puede interpretarse como la causa debido a los conocimientos radiobiológicos y epidemiológicos actuales. Si el factor de confusión, la selección o el azar juegan un papel en la tendencia de la distancia observada, no se puede aclarar de manera concluyente con este estudio.

(Liberación de radiación atómica desde principios de la década de 1940: ver INES - La escala de clasificación internacional y la lista de accidentes nucleares en todo el mundo.)

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