O estudo KiKK

Registro Alemão de Câncer Infantil

Chefe: Dr. Peter Kaatsch

Estudo epidemiológico do câncer infantil nas proximidades de usinas nucleares

(Estudo KiKK)

Relatório final

resumo

Parte 1 (estudo caso-controle sem questionamento)

Parte 2 (estudo caso-controle com questionário)

Peter Kaatsch, Claudia Spix, Sven Schmiedel, Renate Schulze-Rath, Andreas Mergenthaler, and Maria Blettner

Financiado pelo Ministério Federal do Meio Ambiente, Conservação da Natureza e Segurança Nuclear por meio do Escritório Federal de Proteção contra Radiação (projeto StSch 4334)

Instituto de Biometria Médica, Epidemiologia e Ciência da Computação (IMBEI)

na Universidade Johannes Gutenberg de Mainz 

Diretor: Prof. Dr. Maria blettner

Líder do projeto: Dr. P. Kaatsch

Coordenação do projeto: Dr. habil. C. Spix

Conselho geral: Prof. Dr. M. Blettner

Mainz, outubro de 2007

O projeto no qual este relatório se baseia foi financiado pelo Ministério Federal do Meio Ambiente, Conservação da Natureza e Segurança Nuclear sob o número de concessão StSch 4334.

Empregado

Líder do projeto Dr. rer.physiol. Peter Kaatsch Coordenador do Projeto Dr. rer.nat. et med.habil. Claudia Spix

Aconselhamento científico Prof. Dr. rer.nat. Maria Blettner Prof. Dra. med. Jörg Michaelis Dr. rer.physiol. Joachim Schüz

Equipe do projeto científico (temporariamente) Dipl. Soz. Andreas Mergenthaler Jun.Prof. Dr. oec.troph. Eva Münster Dipl. Stat. Sven Schmiedel Dr. med. Renate Schulze-Rath

Outros membros da equipe do projeto (temporariamente) Sra. Irene Jung Sra. Melanie Kaiser Sra. Sabine Kleinefeld Sra. Claudia Trübenbach

Alunos assistentes Sra. Jutta Albrecht Sr. Carsten Hornbach Sr. Steffen Weinand

Entrevistador Sra. J. Albrecht Sra. A. Becht Sra. B. Grossmann Sr. B. Haupt Sr. B. Krey Sr. L. Krille Sr. F. Müller Sra. P. Quetsch Sr. Dr. R. Schmunk Sra. R. Tekie Sra. C. Varlik

resumo

questão

No início de 2003, um estudo de caso-controle epidemiológico foi realizado no Registro Alemão de Câncer Infantil (DKKR) para investigar se o câncer é mais comum em crianças menores de 5 anos de idade nas imediações de usinas nucleares do que em distâncias maiores. Este estudo foi motivado por uma série de avaliações exploratórias de estudos anteriores do DKKR, em que a incidência de câncer em crianças perto de usinas nucleares alemãs foi investigada usando outros métodos. Isso foi seguido por análises exploratórias por terceiros dos dados do DKKR. Esses dados foram usados ​​e publicados pelo BfS para suas próprias investigações, principalmente para relatórios de saúde ambiental.

O novo estudo consiste em duas partes: a Parte 1 é um estudo de caso-controle sem contato com casos e controles; para a Parte 2, uma pesquisa foi realizada em um subgrupo. O desenho do estudo foi determinado em consulta com um comitê de especialistas formado pelo Federal Office for Radiation Protection (BfS). A hipótese do estudo (no sentido da hipótese estatística nula) diz: “Não há relação entre a proximidade de uma casa a uma usina nuclear e o risco de desenvolver câncer até os 5 anos de idade. Não há tendência negativa na distância do risco da doença ”.

metodologia

Foi realizado um estudo caso-controle. A Parte 1 inclui todas as crianças diagnosticadas com câncer entre 1980 e 2003 que foram reportadas ao Registro Alemão de Câncer Infantil, que tinham menos de 5 anos de idade no momento do diagnóstico e que viviam em regiões em torno de 16 usinas nucleares alemãs especificadas com antecedência (1592 casos ) Para cada caso, controles do mesmo sexo e idade no ano da doença foram selecionados aleatoriamente na mesma região (4735 controles). Para os casos, a distância individual do apartamento à usina nuclear mais próxima no dia do diagnóstico foi feito, para os controles em data de referência análoga.

Para a parte 2 do estudo, um subconjunto dos casos e controles da parte 1 foram questionados sobre os possíveis fatores de risco que poderiam atuar como fatores de confusão e sobre sua história residencial. Para tanto, foram selecionados os casos diagnosticados entre 1993 e 2003 com menos de 5 anos que apresentavam leucemia, linfoma ou tumor do SNC (SNC: sistema nervoso central) e viviam na região de estudo no momento do diagnóstico. Os controles atribuídos a esses casos na Parte 2 do Estudo foram usados ​​como controles na Parte 1.

Ergebnisse

Material de dados

Os processos de obtenção dos endereços dos casos e controles e sua geocodificação puderam, em grande parte, ser executados conforme planejado. Informações ausentes ou imprecisas foram mantidas dentro de limites estreitos. A especificação de uma precisão da distância entre apartamentos a ser determinada até a usina nuclear mais próxima de pelo menos 100 metros foi atendida com uma precisão média estimada em cerca de 25 metros.

Durante o recrutamento de controle, descobriu-se que as comunidades nas proximidades das usinas nucleares eram menos cooperativas no fornecimento de endereços de controle do que aquelas localizadas mais longe (84% forneceram endereços de controle em comparação com 90% de outra forma).

A vontade de participar da pesquisa na Parte 2 foi de 78% nos casos e 61% nos controles. A proporção de casos e controles de 1: 2 prevista para a pesquisa foi alcançada.

As informações da pesquisa foram validadas comparando-as com cópias de documentos médicos (registro da maternidade, caderneta de exame médico da criança, cartão de vacinação) para uma amostra aleatória de participantes da pesquisa. Constatou-se que as informações prestadas na entrevista de vacinação e os dados relativos ao nascimento (peso e altura ao nascer, semana de gestação) estão de acordo com os documentos.

Uma comparação de participantes e não participantes na pesquisa mostrou que as famílias para as quais a data da pesquisa (hora do diagnóstico em caso de crianças, resumo do estudo KiKK

data de referência correspondente para crianças de controle) foi há muito tempo (1993-1995, cerca de 10 anos antes da entrevista), participou com menos frequência. A distância até a usina nuclear mais próxima teve a influência mais clara na disposição de participar: na zona interna de 5 km, a disposição de participar foi significativamente menor, nos controles (46% em comparação com 62% fora) foi ainda mais pronunciada do que nos casos (63% em comparação com 79%) fora de). Interpretamos isso como significando que as famílias que moram nas proximidades de uma usina nuclear estão bem cientes desse fato e, portanto, relutam em responder a quaisquer perguntas. Um pequeno questionário foi enviado a todos os participantes potenciais da pesquisa na Parte 2. Há indícios de que famílias com status social mais elevado, especialmente nos controles, estão mais dispostas a participar. Este fenômeno é conhecido por outros estudos epidemiológicos e empíricos (na Alemanha e internacionalmente).

Análise confirmatória

A hipótese principal para a Parte 1, de que não há relação monotonicamente decrescente entre a distância da casa até a usina nuclear mais próxima e o risco de doença, é rejeitada no nível unilateral α = 5%. 1 / r foi previamente definido como a medida de distância, onde r é a distância entre o endereço residencial e a usina nuclear mais próxima. A análise de regressão produziu uma estimativa para o coeficiente de regressão de β^ˆ = 1,18 (limite de confiança unilateral inferior de 95% = 0,46, ou seja, estatisticamente significativamente diferente de zero). A avaliação da questão secundária, em que a distância é categorizada, também mostra um resultado estatisticamente significativo para as zonas de 5 km ao redor das usinas nucleares (odds ratio (OR) = 1,61, limite de confiança unilateral inferior de 95% = 1,26) .

Nos subgrupos de diagnóstico, as leucemias (593 casos, 1766 controles) mostram uma estimativa estatisticamente significativa para o coeficiente de regressão de β^ˆ = 1,75 (limite de confiança unilateral inferior de 95% = 0,65). O efeito observado para o subgrupo de todas as leucemias é mais forte do que para todas as doenças malignas como um todo. Cada um dos subgrupos de leucemia examinados mostra valores semelhantes. No entanto, isso só é estatisticamente significativo para leucemia linfática aguda

Beira. O número é muito baixo para leucemia mieloide aguda (75 casos, 225 controles). Nos outros subgrupos diagnósticos definidos a priori (tumores do SNC, tumores embrionários), não foram encontrados indícios de relação com a distância. Disto pode-se concluir que o efeito observado para todas as doenças malignas é essencialmente devido aos resultados do subgrupo relativamente grande de leucemias.

Não há diferença estatisticamente significativa entre os coeficientes de regressão em subperíodos definidos a priori (primeira metade do respectivo tempo de funcionamento do reator em comparação com a segunda metade) (p = 0,1265).

O subgrupo de casos e controles que foi escrito para a parte 2 do estudo (471 casos, 1402 controles) não mostra nenhuma diferença relevante em comparação com o parâmetro de regressão determinado para todo o grupo da parte 1 (coeficiente estimado 11% menor do que no geral modelo). No entanto, o grupo de pessoas que então participou da entrevista diferia muito do grupo como um todo.

Foi especificado um critério estatístico no plano de avaliação, segundo o qual foi verificado se os participantes da entrevista telefônica (parte 2) eram possivelmente uma seleção não representativa dos casos com o diagnóstico correspondente da parte 1 e dos controles associados. Nesse caso, os resultados da Parte 2 não podem ser usados ​​para interpretar os resultados da Parte 1. Este critério foi atendido, ou seja, os dados da pesquisa na Parte 2 do estudo não podem ser usados ​​para verificar se os resultados da Parte 1 são distorcidos por possíveis fatores de confusão. A principal razão para isso é a baixa vontade de participar na zona interior de 5km.

Análise de sensibilidade e análise exploratória

Uma série de análises de sensibilidade planejadas e análises exploratórias com base nos dados disponíveis foram realizadas. No geral, não houve indicação de uma influência relevante nos resultados. A maioria das análises de sensibilidade tende a indicar uma ligeira superestimação do efeito relatado. A análise exploratória planejada da forma da curva de regressão usando polinômios fracionários e um modelo Box-Tidwell não deu nenhuma indicação de uma forma fundamentalmente diferente da curva de regressão do que aquela fornecida no plano de avaliação.

Como o fornecimento de endereços de controle era menos completo nas comunidades localizadas próximas às usinas nucleares do que nas mais distantes, uma análise de sensibilidade também foi realizada, além das especificações do plano de avaliação. O viés potencial desse problema no recrutamento de controle é mínimo.

A pesquisa na Parte 2 do estudo sobre histórico residencial mostrou que algumas das famílias de controle não moravam no endereço originalmente fornecido pelo cartório em qualquer momento antes da data de referência, mas somente depois. Isso deve ser explicado pelos municípios em endereços de controle entregues incorretamente. Cálculos de simulação, bem como a avaliação ampliada de documentos do desenho de controle e da carta de uma amostra aleatória dos municípios mostraram que o resultado do estudo é apenas marginalmente influenciado por isso.

A omissão de uma única região da usina nuclear (cada uma para todas as doenças malignas e leucêmicas) não indica que o resultado depende apenas de uma única região. Em conexão com a intensa discussão na Alemanha sobre a incidência de leucemia entre crianças perto da usina nuclear de Krümmel (devido a 17 casos de doença entre 1990 e 2006 em duas comunidades diretamente vizinhas), deve-se notar que 8 desses casos pertencem a a população do estudo na zona interna de 5 km pertence. Para a leucemia, o resultado do estudo é mais fortemente influenciado pela região ao redor da usina nuclear de Krümmel. Se esses casos e os controles correspondentes forem omitidos, a estimativa para o coeficiente de regressão no subgrupo de leucemia é β^ˆ = 1,39 (limite de confiança unilateral inferior de 95% = 0,14).

Análises de confusão

Os resultados da Parte 2 não podem ser usados ​​para interpretar os resultados da Parte 1, uma vez que a disposição de participar em particular, dependendo da proximidade da casa da usina nuclear, levou a uma seleção. A pedido do BfS e do painel consultivo de especialistas, foi realizada uma análise de regressão multivariada do resumo do estudo KiKK com as variáveis ​​pesquisadas (análise de fatores de confusão). Como originalmente pretendido, foi verificado se a consideração dos potenciais confundidores muda o estimador para o coeficiente de regressão da medida de distância (princípio da mudança na estimativa). Verificar isso foi a motivação para a realização da parte 2 do estudo na ocasião, nenhuma das variáveis ​​levou a uma mudança no estimador que ultrapassasse a ordem de magnitude previamente determinada (± 1 desvio padrão). Uma avaliação exploratória dos fatores de confusão, para os quais este estudo não foi desenhado, revelou relações que confirmam amplamente os resultados conhecidos da literatura.

Riscos atribuíveis

Para os anos 1980-2003 e o número de casos observados na zona de 5 km em consideração (n = 77), existe um risco atribuível para a Alemanha de 0,2% por viver na zona de 5 km em torno de uma das 16 usinas nucleares . Isso significa que 29 dos 13.373 casos de câncer diagnosticados com câncer na Alemanha no período de 1980-2003, ou seja, 5 casos por ano, seriam atribuíveis a viver dentro da zona de 1,2 km em torno de uma usina nuclear alemã sob as suposições do modelo feitas. Em relação à leucemia, da qual 5 foram observados entre 37 e 5 entre 1980 e 2003 nas zonas interiores de 5 km, calculamos um risco atribuível à população de 0,3%, que seria 20 dos 5.893 casos com menos de 5 anos na Alemanha , que foram diagnosticados nos anos 1980-2003, portanto, 0,8 casos por ano. Devido ao pequeno número de casos em que se baseiam, essas estimativas estão sujeitas a considerável incerteza.

Discussão

O estudo KiKK é um estudo caso-controle em crianças menores de 5 anos que tiveram câncer de 1980-2003, no qual foi examinado se há uma conexão entre a distância de casa até a usina nuclear mais próxima e o risco de desenvolver câncer. A força deste estudo pode ser observada no fato de que, além dos estudos anteriores de usinas nucleares realizados na Alemanha, que se basearam em taxas de incidência agregadas em regiões distantes, ele utiliza uma medida individual de distância baseada na distância entre casas e a usina nuclear mais próxima.

O levantamento de um grupo pré-determinado de pais de crianças caso e controle, que foi integrado ao estudo, teve como objetivo ajudar a levar em consideração possíveis fatores de confusão para que pudessem ser usados ​​para avaliar os resultados do estudo. Infelizmente, esta avaliação não foi possível ou não pôde ser avaliada devido ao comportamento de resposta dos participantes do estudo. No entanto, quase nenhum fator de risco é conhecido na literatura até o momento que poderia atuar como fatores de confusão correspondentemente fortes.

Aspectos epidemiológicos da radiação

O presente estudo analisa a distância até a usina nuclear mais próxima. Os dados sobre a exposição à radiação ambiental não foram usados ​​porque não estão disponíveis e não podem ser coletados retrospectivamente. Também não foi levado em consideração que os indivíduos não estão constantemente no mesmo local e que também estão expostos a outras fontes de radiação além da radiação de fundo.

(por exemplo, radiação terrestre, diagnósticos médicos, viagens aéreas). Diferentes condições topográficas ou meteorológicas (por exemplo, precipitação, direção do vento) também não puderam ser levadas em consideração.

Foi utilizada para cada indivíduo a distância da casa até a usina nuclear mais próxima no momento do diagnóstico (controle: data do diagnóstico do caso em questão). Levar em consideração as realocações no período da concepção ao diagnóstico requer um levantamento das famílias e, portanto, não foi possível para a maioria das famílias incluídas no estudo.

Com base em um modelo predefinido, formou-se uma medida de distância, para a qual foi estimada uma curva de regressão. A medida de distância é baseada em modelos de dispersão teóricos, o modelo de regressão segue o modelo linear usual para a faixa de dose baixa. No entanto, esse modelo é baseado em estudos que avaliaram o risco de câncer em adultos em relação à radiação ionizante. Os adultos desenvolvem principalmente tumores sólidos, enquanto as doenças sistêmicas são relativamente mais comuns em crianças. Ainda não foi esclarecido na literatura internacional até que ponto os modelos do efeito da radiação de baixa dose em novas doenças leucêmicas em crianças em idade pré-escolar podem ser transferidos.

As estimativas atualmente utilizadas internacionalmente dos efeitos da radiação na faixa de dose baixa são baseadas em uma extrapolação linear para baixo sem um valor limite; um modelo quadrático também pode ser usado para a leucemia. Outros autores presumem que esses modelos superestimam consideravelmente os efeitos na faixa de dose de <0,01 Sv (Sievert). Declarações especiais para crianças não são feitas nos relatórios correspondentes, ou a situação dos dados correspondentes é descrita como inadequada para isso. Por exemplo, os modelos indicam um risco relativo excessivo, que pode ser comparado com a variável OR-1 deste relatório, de aproximadamente 0,5 por 1 Gy / ano (um cinza (Gy) aqui corresponde a um sievert). O valor limite para a exposição de pessoas nas "vizinhanças" de instalações nucleares na Alemanha é de 0,3 mSV (milli Sievert) por ano. As cargas reais estão muito abaixo disso. Por exemplo, uma pessoa de 50 anos cuja residência fica a 5 km da usina nuclear deve ter uma exposição cumulativa às emissões aéreas de 0,0000019 mSv (milli Sievert) (Obrigheim) a 0,0003200 mSv (Gundremmingen). A exposição anual à radiação natural na Alemanha é de cerca de 1,4 mSv, a exposição média anual em exames médicos é de cerca de 1,8 mSv. Em contraste, a exposição à radiação ionizante perto das usinas nucleares alemãs é de 1.000 a 100.000 vezes menor. Neste contexto, de acordo com o estado atual do conhecimento científico, o resultado do nosso estudo não pode ser explicado em termos de biologia da radiação.

Comparação com estudos anteriores de usinas nucleares alemãs

Antes da realização do presente estudo, foram realizados dois estudos com comparação de incidência no Registro Alemão de Câncer Infantil em relação a usinas nucleares. Em um primeiro estudo (“Estudo 1”), a incidência de todos os casos de menores de 1980 anos diagnosticados entre 1990 e 15 na zona de 15 km em torno de 20 usinas nucleares alemãs foi comparada com regiões de comparação demograficamente semelhantes. O estudo foi motivado por resultados conspícuos em um raio de 10 milhas das usinas nucleares britânicas (Sellafield, Windscale) e examinou todos os diagnósticos entre as idades de 0-14 anos em uma zona de 15 km como a questão principal. Não houve aumento do risco (RR 0,97; IC 95% [0,87; 1,08]). Subgrupos de idade, regiões de distância e subgrupos de diagnóstico foram examinados na forma de análises exploratórias. Os resultados exploratórios adicionais foram verificados em um estudo de acompanhamento (“Estudo 2”) com o mesmo desenho usando dados independentes dos anos 1991-1995 atualizados ao longo do tempo. A questão principal (todos os diagnósticos, idade 0-14, zona de 15 km) permaneceu, o resultado correspondente foi normal (RR 1,05; IC 95% [0,92; 1,20]). Os resultados exploratórios significativos do primeiro estudo, especialmente a questão da leucemia em menos de 5 anos na zona de 5 km, agora mostraram riscos relativos um pouco menores e não foram estatisticamente significativos. Portanto, isso foi avaliado como uma não confirmação dos resultados exploratórios.

Os estudos da época e o atual se sobrepõem, principalmente no que diz respeito aos casos e à região de estudo. Em comparação com os estudos anteriores, o comitê de especialistas BfS excluiu as instalações nucleares Kahl, Jülich, Hamm, Mühlheim-Kärlich e Karlsruhe do estudo atual. Estes são essencialmente reatores de pesquisa ou usinas nucleares com uma vida operacional curta. Dos casos agora incluídos na zona interior dos 5km com idade inferior a 5 anos, cerca de 1% já foram tidos em consideração nos estudos 2 e 70, 80% dos casos dos estudos anteriores também são tidos em consideração no presente estudo . Para além da exclusão de algumas instalações nucleares, a discrepância baseia-se essencialmente nos anos de observação adicionais (1996-2003) e na definição alterada do perímetro. Naquela época, os municípios eram atribuídos a uma zona total de 5, 10 ou 15 km de acordo com a localização de sua área e não eram utilizadas coordenadas de casa individuais.

Comparável ao resultado da pergunta principal naquele momento (idade até 15 anos, zona de 15 km), ao considerar todas as doenças malignas em menores de 5 anos na zona interna de 5 km dos primeiros estudos, a conclusão de que houve um aumento risco não chegou à conclusão de que havia um risco aumentado, porque os estimadores de efeito não foram estatisticamente significativos (testados em ambos os lados). Com a abordagem do presente estudo, foi encontrado um aumento estatisticamente significativo no risco (testado em um lado).

O resultado mais discutido na época e que emergiu da análise de dados exploratórios do antigo Estudo 1 (aumento relativamente significativo no risco de leucemia aguda em menores de 5 anos na zona de 5 km) é mais semelhante ao do estudo atual baseado no período estendido 1980-2003 Ordem de magnitude confirmada. Para a leucemia, a influência dos resultados da época sobre os resultados atuais é muito clara. A estimativa de risco determinada no Estudo 1 para o período de 1980-1990 é quase idêntica à determinada para o mesmo período no estudo atual. O odds ratio para o período seguinte aos dois estudos anteriores (1996-2003) é menor do que para os períodos anteriores.

No estudo 1, este foi um resultado exploratório e, portanto, menos importante do que as análises confirmatórias dentro do mesmo estudo. No estudo que se pretendia verificar (Estudo 2), o resultado significativo não foi confirmado, mas o risco relativo foi aumentado. No presente estudo, a mesma questão foi examinada novamente como uma questão secundária, desta vez um resultado estatisticamente significativo foi encontrado.

conclusão

Nosso estudo confirmou que na Alemanha há uma conexão entre a proximidade de uma casa com a usina nuclear mais próxima no momento do diagnóstico e o risco de desenvolver câncer (ou leucemia) antes dos cinco anos de idade. Este estudo não pode fazer qualquer declaração sobre quais fatores de risco biológicos podem explicar essa relação. A exposição à radiação ionizante não foi medida nem modelada. Embora os resultados anteriores pudessem ser reproduzidos com o estudo atual, a radiação ionizante emitida pelas usinas nucleares alemãs durante a operação normal não pode ser interpretada como a causa devido ao conhecimento atual da radiação-biológica e epidemiológica. Se o fator de confusão, a seleção ou o acaso desempenham um papel na tendência de distância observada, não pode ser esclarecido de forma conclusiva com este estudo.

(Liberação de radiação atômica desde o início dos anos 1940: ver INES - A escala de classificação internacional e lista de acidentes nucleares em todo o mundo)

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