KiKK 研究

德国儿童癌症登记处

负责人：博士彼得·卡奇

核电站附近儿童癌症流行病学研究

（KiKK 研究）

最终报告

总结

第 1 部分（没有质疑的病例对照研究）

第 2 部分（带问卷的病例对照研究）

彼得·卡奇、克劳迪娅·斯皮克斯、斯文·施米德尔、雷纳特·舒尔茨-拉斯、安德烈亚斯·梅根塔勒、玛丽亚·布莱特纳

由联邦环境、自然保护和核安全部通过联邦辐射防护办公室资助（项目 StSch 4334）

医学生物计量学、流行病学和计算机科学研究所 (IMBEI)

在美因茨约翰内斯古腾堡大学

约翰内斯古腾堡大学美因茨

主任：Prof. Dr. 玛丽亚·布莱特纳

项目负责人：博士P·卡奇

项目协调：Dr. 能。 C. 斯皮克斯

总体建议：Prof. Dr. M.布莱特纳

美因茨，2007 年 XNUMX 月

本报告所依据的项目由联邦环境、自然保护和核安全部资助，资助号为 StSch 4334。

雇员

项目负责人博士神经生理学。 Peter Kaatsch 项目协调员。 rr.nat et med.habil. 克劳迪娅·斯皮克斯

科学建议 Prof. Dr. rr.nat Maria Blettner Prof. Dr. 医学。 Jörg Michaelis 博士神经生理学。约阿希姆·舒兹

科学项目人员（临时） Dipl. Soz. Andreas Mergenthaler Jun.Prof. 博士。生态营养。 Eva Münster Dipl. Stat. 斯文·施密德尔博士医学。雷纳特·舒尔茨-拉特

其他项目组成员（临时） Irene Jung 女士 Melanie Kaiser 女士 Sabine Kleinefeld 女士 Claudia Trübenbach 女士

学生助理 Jutta Albrecht 女士 Carsten Hornbach 先生 Steffen Weinand 先生

采访者 J. Albrecht 女士 Ms. A. Becht Ms. B. Grossmann Mr. B. Haupt Mr. B. Krey Mr. L. Krille Mr. F. Müller Ms. P. Quetsch Mr. Dr. R. Schmunk 女士 R. Tekie C. Varlik 女士

总结

题

德国儿童癌症登记处 (DKKR) 于 2003 年开始进行流行病学病例对照研究，以调查 5 岁以下儿童的癌症在核电厂附近是否比在更远的地方更常见。这项研究的动机是对 DKKR 早期研究的一系列探索性评估，其中使用其他方法调查了德国核电站附近儿童的癌症发病率。随后，第三方对来自 DKKR 的数据进行了探索性分析。 BfS 使用和发布这些数据用于其自己的调查，主要用于环境健康报告。

新研究由两部分组成：第一部分是不接触病例和对照的病例对照研究；对于第二部分，在一个亚组中进行了调查。该研究的设计是在与联邦辐射防护办公室 (BfS) 组建的专家委员会协商后确定的。该研究的假设（在统计零假设的意义上）写道：“房屋靠近核电站与 1 岁以下患癌症的风险之间没有联系。疾病风险的距离没有负面趋势。”

方法论

进行了病例对照研究。第 1 部分包括 1980 年至 2003 年间向德国儿童癌症登记处报告的所有被诊断患有癌症的儿童，这些儿童在诊断时未满 5 岁，并且居住在德国 16 座核电站附近的预定地区（1592 例）。对于每个病例，从同一地区（4735 名对照）随机选择发病年份相同性别和年龄的对照。对于这些案例，确定了诊断当天从公寓到最近的核电站的个人距离，用于类似参考日期的控制。

对于研究的第 2 部分，第 1 部分的一部分病例和对照被询问可能作为混杂因素的可能风险因素以及他们的居住史。为此，选择了在 1993 年至 2003 年间诊断出患有白血病、淋巴瘤或 CNS 肿瘤（CNS：中枢神经系统）并在诊断时居住在研究地区的 5 岁以下病例。在研究第 2 部分中分配给这些案例的控制在第 1 部分中用作控制。

ergebnisse

资料资料

获取案例和控制地址及其地理编码的过程在很大程度上可以按计划进行。丢失或不精确的信息被限制在狭窄的范围内。要确定的公寓与最近的核电站之间距离的精度规范至少为 100 米，估计平均精度约为 25 米。

在控制人员招募期间，核电厂附近的市政当局在提供控制地址方面的合作程度低于位于较远地区的市政当局（84% 提供控制地址，否则为 90%）。

参与第 2 部分调查的意愿在案例中为 78%，在控制中为 61%。达到了调查目的的病例和对照的1：2比例。

通过将调查信息与随机抽样的调查参与者的医疗文件（生育记录、儿童体检手册、疫苗接种卡）的副本进行比较来验证调查信息。结果表明，采访中提供的疫苗接种信息和出生相关数据（出生体重和身高、怀孕周数）与文件相符。

调查中参与者和非参与者的比较显示，调查日期（病例儿童的诊断时间，KiKK 研究摘要）的家庭

对照儿童的相应参考日期）是很久以前（1993-1995，大约在访谈前 10 年），参与的频率稍低。离最近核电站的距离对参与意愿的影响最明显：在5公里以内的区域，参与意愿显着较低，在对照组（46%对62%以外）的参与意愿甚至比案例更明显（63% 与 79% 相比）之外）。我们将这解释为居住在核电站附近的家庭非常清楚这一事实，因此不愿回答任何问题。在第 2 部分的调查中，向所有潜在参与者发送了一份简短的问卷。有迹象表明，社会地位较高的家庭，尤其是对照组，更愿意参与。这种现象在其他流行病学和实证研究中（在德国和国际上）是众所周知的。

验证性分析

第 1 部分的主要假设，即从家到最近的核电站的距离与患病风险之间没有单调递减的关系，在 α = 5% 的单边水平上被拒绝。 1 / r 以前被定义为距离度量，其中 r 是住宅地址与最近的核电站之间的距离。回归分析产生了对 β 的回归系数的估计^ˆ= 1,18（单边 95% 置信下限 = 0,46，即在统计上显着不同于零）。对距离进行分类的次要问题的评估也显示了核电厂周围 5 公里区域的统计显着结果（优势比 (OR) = 1,61，单边 95% 置信下限 = 1,26） .

在诊断亚组中，白血病（593 例，1766 例对照）对 β 的回归系数显示出统计上显着的估计^ˆ= 1,75（单边 95% 置信限下限 = 0,65）。对所有白血病亚组观察到的效果比对所有恶性肿瘤整体而言更强。所检查的白血病亚组均显示相似的值。然而，这仅对急性淋巴细胞白血病具有统计学意义

边缘。急性髓性白血病的数量太少（75 例，225 例对照）。在先验定义的其他诊断亚组（中枢神经系统肿瘤、胚胎肿瘤）中，没有发现与距离相关的迹象。由此可以得出结论，对所有恶性疾病观察到的效果主要是由于白血病亚组相对较大的结果。

在先验定义的子时段（相应反应器运行时间的前半部分与后半部分相比）中的回归系数之间没有统计学上的显着差异（p = 0,1265）。

为研究的第 2 部分编写的病例和对照亚组（471 个病例，1402 个对照）与为第 1 部分的整个组确定的回归参数相比没有相关差异（估计系数比整体小 11%模型）。然而，随后参加采访的人群与整个群体有很大的不同。

评估计划中指定了一个统计标准，根据该标准检查电话采访（第 2 部分）的参与者是否可能是从第 1 部分和相关对照中具有相应诊断的病例中的非代表性选择。在这种情况下，第 2 部分的结果不能用于解释第 1 部分的结果。该标准得到满足，即研究第 2 部分中的调查数据不能用于检查第 1 部分的结果是否被潜在的混杂因素扭曲。造成这种情况的主要原因是参与内部5km区域的意愿较低。

敏感性分析和探索性分析

已根据可用数据进行了许多计划的敏感性分析和探索性分析。总体而言，没有迹象表明对结果有相关影响。大多数敏感性分析往往表明对报告的影响略有高估。使用分数多项式和 Box-Tidwell 模型对回归曲线形状进行的计划探索性分析没有表明回归曲线的形状与评估计划中提供的形状完全不同。

由于靠近核电站的社区提供的控制地址不如位于较远的社区，因此除了评估计划的规范外，还对此进行了敏感性分析。这个问题在控制招募中的潜在偏差很小。

居住史研究第 2 部分的调查显示，一些对照家庭在参考日期之前的任何时间都没有住在登记处最初提供的地址，而只是在此之后。这将由市政当局对错误交付的控制地址进行解释。模拟计算以及对控制图文件和市政随机样本信函的扩展评估表明，研究结果仅受此影响。

省略单个核电站区域（每个区域针对所有恶性肿瘤和白血病）并不表示结果仅取决于单个区域。关于在德国就 Krümmel 核电站附近儿童白血病发病率进行的深入讨论（由于 17 年至 1990 年在两个直接相邻的社区发生了 2006 例疾病），应该指出，其中 8 例属于内5km区的研究人群属于。对于白血病，研究结果受克鲁梅尔核电站周围地区的影响最大。如果省略这些病例和相应的对照，白血病亚组中回归系数的估计值为 β^ˆ= 1,39（单边 95% 置信限下限 = 0,14）。

混杂分析

第 2 部分的结果不能用来解释第 1 部分的结果，因为参与的意愿尤其取决于离核电站的住宅的距离，导致了选择。应 BfS 和专家顾问小组的要求，对所调查的变量进行了多变量 KiKK 研究总结回归分析（混杂分析）。按照最初的计划，检查了对潜在混杂因素的考虑是否改变了距离度量回归系数的估计量（估计变化原则）。检查这一点是当时进行第 2 部分研究的动机。没有任何变量导致估计量的变化超过先前确定的数量级（± 1 标准偏差）。对混杂因素的探索性评估（本研究未设计）揭示的关系在很大程度上证实了文献中已知的结果。

可归因的风险

对于 1980-2003 年以及在所考虑的 5 公里区域观察到的案例数量（n = 77），德国居住在 0,2 座核电站之一周围的 5 公里区域内的归因风险为 16% . 这意味着在 29 年至 13.373 年期间德国诊断出的 1980 例癌症病例中，有 2003 例（即每年 5 例）可归因于根据模型假设生活在德国核电站周围 1,2 公里区域内。对于白血病，其中 5 例是在 37 年至 5 年间在 1980 年至 2003 年之间在 5 公里以内的区域中观察到的，我们计算出的人口归因风险为 0,3%，这将是德国 20 例 5.893 岁以下病例中的 5 例，在 1980-2003 年间被诊断出来，因此每年有 0,8 例。由于它们所依据的案例数量很少，这些估计值具有相当大的不确定性。

讨论

研究设计

KiKK 研究是一项针对 5 年至 1980 年间患癌症的 2003 岁以下儿童的病例对照研究，其中检查了从家到最近的核电站的距离与罹患癌症的风险之间是否存在联系。癌症。这项研究的优势在于，除了之前在德国进行的核电厂研究基于距离区域的总发生率之外，它还使用基于距离区域的单独距离测量。房屋和最近的核电站。

纳入研究的一组预先确定的病例和对照儿童父母的调查旨在帮助考虑可能的混杂因素，以便将它们用于评估研究结果。不幸的是，由于研究参与者的反应行为，无法或无法评估该评估。然而，迄今为止，文献中几乎没有任何风险因素可以作为相应的强混杂因素。

辐射流行病学方面

本研究着眼于与最近的核电站的距离。没有使用环境辐射暴露的数据，因为它们不可用且无法追溯收集。也没有考虑到个人并不总是在同一个地方，他们还暴露于背景辐射之外的其他辐射源

（例如地面辐射、医疗诊断、航空旅行）。也不能考虑不同的地形或气象条件（例如降水、风向）。

对每个人使用诊断时从房屋到最近的核电站的距离（对照：相关病例的诊断日期）。考虑到从受孕到诊断期间的搬迁需要对家庭进行调查，因此对于纳入研究的大多数家庭来说是不可能的。

在预先定义的模型的基础上，形成了一个距离度量，为此估计了一条回归曲线。距离测量基于理论分散模型，回归模型遵循低剂量范围的常用线性模型。然而，该模型基于评估成人与电离辐射相关的癌症风险的研究。成人主要发展为实体瘤，而全身性疾病在儿童中相对多见。国际文献中尚未阐明低剂量辐射对学龄前儿童新发白血病疾病影响模型的可移植程度。

目前国际上使用的低剂量范围辐射效应估计是基于线性向下外推，没有阈值；二次模型也可用于白血病。其他作者假设这些模型大大高估了 <0,01 Sv (Sievert) 剂量范围内的影响。相应的报告中没有对儿童进行特殊说明，或者相应的数据情况对此描述不充分。例如，模型表明相对风险过高，可以与本报告中的 OR-1 变量进行比较，大约为每 0,5 Gy/年 1（这里的 0,3 格瑞 (Gy) 对应于 50 西弗）。德国核设施“附近”人员的暴露限值为每年 5 mSV（毫西弗）。实际负载远低于此。例如，住所距核电站 0,0000019 公里的 0,0003200 岁人预计累积暴露于 1,4 毫希弗 (milli Sievert) (Obrigheim) 至 1,8 毫希 (Gundremmingen) 的空气中。德国每年的自然辐射暴露量约为 1.000 毫希沃特，体检的平均年暴露量约为 100.000 毫希沃特。相比之下，德国核电站附近的电离辐射暴露要低 XNUMX 到 XNUMX 倍。在此背景下，根据目前的科学知识水平，我们的研究结果无法用辐射生物学来解释。

与早期德国核电站研究的比较

在进行本研究之前，在德国儿童癌症登记处进行了两项与核电站相关的发病率比较研究。在第一项研究（“研究 1”）中，将 1980 年至 1990 年间在 15 座德国核电站周围 15 公里区域内诊断出的所有 20 岁以下病例的发生率与人口统计学相似的比较区域进行了比较。该研究的动机是在英国核电站（Sellafield、Windscale）半径 10 英里范围内的显着结果，并检查了 0 公里区域内 14-15 岁之间的所有诊断作为主要问题。风险没有增加（RR 0,97；95% CI [0,87；1,08]）。以探索性分析的形式检查了年龄亚组、距离区域和诊断亚组。使用 2-1991 年随时间更新的独立数据，在具有相同设计的后续研究（“研究 1995”）中检查了额外的探索性结果。主要问题（所有诊断，0-14 岁，15 公里区域）仍然存在，相应的结果是正常的（RR 1,05；95% CI [0,92；1,20]）。第一项研究的探索性显着结果，尤其是 5 公里区域内 5 岁以下的白血病问题，现在显示相对风险略小，并且没有统计学意义。因此，这被评估为对探索性结果的不确认。

当时的研究与当前的研究重叠，尤其是在病例和研究区域的近距离范围内。与早期的研究相比，BfS 专家委员会从当前的研究中排除了 Kahl、Jülich、Hamm、Mühlheim-Kärlich 和 Karlsruhe 的核设施。这些基本上是运行寿命较短的研究反应堆或核电站。现在包括在 5 岁以下内 5km 区域的病例中，大约 1% 已经在研究 2 和 70 中被考虑在内，80% 的先前研究中的病例在本研究中也被再次考虑. 除了排除一些核设施外，差异主要是基于额外的观测年份（1996-2003）和周长定义的变化。当时，市政当局根据其所在地区的位置总共被分配了 5、10 或 15 公里的区域，并且没有使用单独的房屋坐标。

与当时主要问题的结果（年龄至 15 岁，15 公里区域）相比，当考虑第一批研究中内 5 公里区域内 5 岁以下儿童的所有恶性肿瘤时，得出的结论是风险没有得出风险增加的结论，因为效应估计量在统计上不显着（在双方测试）。使用当前研究的方法，发现风险在统计上显着增加（在一侧测试）。

当时讨论最多的结果，从前研究 1 的探索性数据分析中得出的结果（5 公里区域内 5 岁以下的急性白血病风险相对显着增加）与当前基于研究的研究更相似在 1980-2003 年的延长期间数量级得到确认。对于白血病，当时的结果对现在的结果的影响非常明显。研究 1 中确定的 1980 年至 1990 年期间的风险估计值与当前研究中确定的同期值几乎相同。两项较早研究（1996-2003）之后的时期的优势比低于之前的时期。

在研究 1 中，这是一个探索性结果，因此不如同一研究中的验证性分析重要。在旨在验证这一点的研究（研究 2）中，未确认显着结果，但增加了相对风险。在当前的研究中，同样的问题再次作为次要问题进行了检查，这次发现了具有统计学意义的结果。