KiKK 연구

독일 소아암 등록부

머리: 박사 피터 카취

원자력 발전소 주변 소아암 역학 연구

(KiKK 공부)

최종 보고서

개요

파트 1(질문 없는 사례 대조 연구)

파트 2(질문을 사용한 사례 대조 연구)

피터 카취, 클라우디아 스픽스, 스벤 슈미델, 레나테 슐체-라트, 안드레아스 메르겐탈러, 마리아 블렛트너

연방 방사선 보호국(프로젝트 StSch 4334)을 통해 환경, 자연 보호 및 원자력 안전을 위한 연방 정부의 자금 지원

의료 생체 측정, 역학 및 컴퓨터 과학 연구소(IMBEI)

요하네스 구텐베르크 대학 마인츠에서

요하네스 구텐베르크 대학교 마인츠

감독: Prof. Dr. 마리아 블렛트너

프로젝트 리더: Dr. P. 카치

프로젝트 조정: Dr. 하빌. C. 스픽스

종합적인 조언: Prof. Dr. M. 블렛트너

마인츠, 2007년 XNUMX월

이 보고서의 기반이 되는 프로젝트는 보조금 번호 StSch 4334에 따라 연방 환경, 자연 보존 및 원자력 안전부가 자금을 지원했습니다.

종업원

프로젝트 리더 Dr. rer.physiol. Peter Kaatsch 프로젝트 코디네이터 Dr. r.nat. et med.habil. 클라우디아 스픽스

과학적 조언 Prof. Dr. r.nat. Maria Blettner 교수 Dr. 약 Jörg Michaelis 박사 rer.physiol. 요아킴 슈츠

과학 프로젝트 직원 (임시) Dipl. Soz. Andreas Mergenthaler Jun.Prof. 박사 oec.troph. Eva Münster Dipl. Stat. 스벤 슈미델 박사 약 레나테 슐체-라트

기타 프로젝트 팀원(임시) Irene Jung Ms Melanie Kaiser Ms Sabine Kleinefeld Ms. Claudia Trübenbach

학생 조교 Ms. Jutta Albrecht Mr. Carsten Hornbach Mr. Steffen Weinand

면접관 Ms. J. Albrecht Ms. A. Becht Ms. B. Grossmann Mr. B. Haupt Mr. B. Krey Mr. L. Krille Mr. F. Müller Ms. P. Quetsch Mr. Dr. R. Schmunk Ms. R. Tekie Ms. C. Varlik

개요

문제

DKKR(German Children's Cancer Registry)에서는 2003년부터 5세 미만 어린이의 암이 원거리보다 원전 인근에서 더 많이 발생하는지 여부를 조사하기 위해 역학 사례 대조 연구를 시작했습니다. 이 연구는 다른 방법을 사용하여 독일 원자력 발전소 근처 어린이의 암 발병률을 조사한 DKKR의 이전 연구에 대한 일련의 탐색적 평가에 의해 동기가 부여되었습니다. 그 다음에는 DKKR의 데이터에 대한 제XNUMX자의 탐색적 분석이 뒤따랐습니다. 이 데이터는 주로 환경 건강 보고를 위한 자체 조사를 위해 BfS에서 사용 및 게시했습니다.

새로운 연구는 두 부분으로 구성됩니다. 파트 1은 사례 및 대조군과 접촉하지 않는 사례-대조군 연구이고, 파트 2의 경우 하위 그룹에 대한 설문지가 수행되었습니다. 연구의 설계는 연방 방사선 방호 사무소(BfS)가 구성한 전문가 위원회와 협의하여 결정되었습니다. 연구의 가설(통계적 귀무가설의 의미에서)은 다음과 같습니다. 질병 위험의 거리에 부정적인 경향이 없습니다."

방법론

사례 대조 연구가 수행되었습니다. 파트 1은 1980년에서 2003년 사이에 독일 아동 암 등록부에 보고된 암 진단을 받은 모든 아동으로, 진단 당시 5세 미만이었고 16개의 독일 원자력 발전소(1592건) 주변의 미리 결정된 지역에 거주했습니다. 각 경우에 대해 동일한 성별 및 질병 연도의 대조군이 동일한 지역(4735개 대조군)에서 무작위로 선택되었습니다. 사례의 경우 진단 당일 아파트에서 가장 가까운 원자력 발전소까지의 개별 거리를 기준일과 유사한 기준일의 통제에 대해 결정하였다.

연구의 파트 2에서는 파트 1의 사례 및 통제의 하위 집합에게 교란 요인으로 작용할 수 있는 가능한 위험 요소와 거주 이력에 대해 질문했습니다. 이를 위해 1993년부터 2003년까지 5세 미만의 백혈병, 림프종 또는 중추신경계 종양(CNS: CNS tumor)으로 진단 당시 진단 당시 연구지역에 거주하고 있던 증례를 선정하였다. 연구 파트 2에서 이러한 사례에 할당된 대조군은 파트 1에서 대조군으로 사용되었습니다.

결과

데이터 자료

사례 및 통제 및 해당 지오코딩의 주소를 획득하는 프로세스는 대체로 계획대로 수행될 수 있습니다. 누락되거나 부정확한 정보는 좁은 범위 내에서 유지되었습니다. 최소 100미터 이상의 가장 가까운 원자력 발전소까지 결정될 아파트 간 거리의 정확도 사양은 약 25미터의 추정 평균 정확도로 충족됐다.

제어 모집 중에 원자력 발전소 주변의 지방 자치 단체는 멀리 위치한 지방 자치 단체보다 제어 주소를 제공하는 데 덜 협조적인 것으로 나타났습니다(84%가 제어 주소를 제공한 반면 그렇지 않은 경우 90%).

Part 2의 조사 참여 의사는 증례 78%, 대조군 61%였다. 조사 대상 사례와 통제 비율은 1:2로 달성했다.

설문조사에 참여한 무작위 표본을 대상으로 의료 문서 사본(출산 기록, 아동 건강 진단 책자, 예방 접종 카드)과 비교하여 설문 정보의 유효성을 검사했습니다. 예방접종 인터뷰에서 제공한 정보와 출생 관련 자료(출생 체중 및 키, 임신 주)가 문서와 잘 일치하는 것으로 나타났습니다.

설문조사 참여자와 비참여자를 비교한 결과 설문조사 날짜(아동의 경우 진단 시간, KiKK 연구 요약

대조군 아동에 대한 해당 기준일)은 오래전(1993-1995년, 인터뷰 전 약 10년)이었고 다소 덜 자주 참여했습니다. 가장 가까운 원자력 발전소까지의 거리가 참여의사에 가장 큰 영향을 미쳤음: 내부 5km 영역에서는 참여의사가 현저히 낮았고, 통제(외부 46% 대비 62%)에서 참여 의사가 사례보다 훨씬 더 뚜렷함 (63% 대 79%) 외부). 이는 원전 인근에 거주하는 가족들이 이러한 사실을 잘 알고 있어 질문을 꺼리는 것으로 해석된다. 2부 설문조사의 모든 잠재적 참가자에게 짧은 설문지가 발송되었습니다. 특히 통제에서 더 높은 사회적 지위를 가진 가족이 더 참여할 의향이 있다는 징후가 있습니다. 이 현상은 다른 역학 및 실증 연구(독일 및 국제)에서 알려져 있습니다.

확증적 분석

집에서 가장 가까운 원자력 발전소까지의 거리와 질병 위험 사이에 단조 감소하는 관계가 없다는 1부의 주요 가설은 단측 수준 α = 5%에서 기각됩니다. 1 / r은 이전에 거리 측정으로 정의되었으며, 여기서 r은 거주지 주소와 가장 가까운 원자력 발전소 사이의 거리입니다. 회귀 분석은 β의 회귀 계수에 대한 추정치를 산출했습니다.^ˆ= 1,18(하한 단측 95% 신뢰 한계 = 0,46, 즉 5과 통계적으로 유의하게 다름). 거리를 구분한 1,61차 질문에 대한 평가에서도 원전 주변 95km 구간에 대해 통계적으로 유의미한 결과를 보였다(교차비(OR) = 1,26, 단측 하한 XNUMX% 신뢰한계 = XNUMX). .

진단 하위 그룹에서 백혈병(593건, 1766건의 대조군)은 β의 회귀 계수에 대해 통계적으로 유의한 추정치를 나타냅니다.^ˆ= 1,75(하한 단측 95% 신뢰 한계 = 0,65). 모든 백혈병의 하위 그룹에서 관찰된 효과는 전체 악성 종양보다 더 강력합니다. 백혈병의 검사된 하위 그룹은 각각 유사한 값을 보여줍니다. 그러나 이것은 급성 림프성 백혈병에 대해서만 통계적으로 유의합니다.

가장자리. 급성골수성백혈병(75건, 225대조군)에는 너무 낮은 수치다. 선험적으로 정의된 다른 진단 하위 그룹(CNS 종양, 배아 종양)에서는 거리와의 관계에 대한 표시가 발견되지 않았습니다. 이것으로부터 모든 악성 질환에 대해 관찰된 효과는 본질적으로 비교적 큰 하위 그룹의 백혈병의 결과 때문이라고 결론지을 수 있습니다.

사전 정의된 하위 기간(후반부에 비해 각 원자로 가동 시간의 전반부)에서 회귀 계수 사이에는 통계적으로 유의한 차이가 없습니다(p = 0,1265).

연구의 파트 2에 대해 작성된 케이스 및 컨트롤의 하위 그룹(471개의 케이스, 1402개의 컨트롤)은 파트 1의 전체 그룹에 대해 결정된 회귀 매개변수와 비교하여 관련 차이를 보여주지 않습니다(추정 계수는 전체보다 11% 작음 모델). 그러나 당시 인터뷰에 참여한 사람들의 그룹은 그룹 전체와 크게 달랐습니다.

평가 계획에는 통계적 기준이 지정되었으며, 이에 따라 전화 인터뷰(파트 2)의 참가자가 파트 1의 해당 진단 및 관련 통제가 있는 사례에서 비대표 선택 가능성이 있는지 여부를 확인했습니다. 이 경우 Part 2의 결과는 Part 1의 결과를 해석하는 데 사용할 수 없습니다. 이 기준이 충족되었습니다. 즉, 연구 파트 2의 설문조사 데이터를 사용하여 파트 1의 결과가 잠재적 교란 요인에 의해 왜곡되었는지 여부를 확인할 수 없습니다. 그 주된 이유는 내부 5km 구역에 대한 참여 의지가 낮기 때문입니다.

민감도 분석 및 탐색적 분석

사용 가능한 데이터를 기반으로 계획된 여러 민감도 분석 및 탐색적 분석이 수행되었습니다. 전반적으로 결과에 관련된 영향의 표시는 없었습니다. 대부분의 민감도 분석은 보고된 효과를 약간 과대평가하는 경향이 있습니다. 분수 다항식과 Box-Tidwell 모델을 사용한 회귀 곡선의 모양에 대한 계획된 탐색적 분석은 평가 계획에서 제공된 회귀 곡선의 모양과 근본적으로 다른 모양의 회귀를 나타내지 않았습니다.

제어주소 제공이 원전에서 멀리 떨어진 곳보다 원전과 가까운 곳에서 미흡하여 이에 대한 민감도 분석도 평가계획서의 명세와 함께 실시하였다. 통제 모집에서 이 문제로 인한 잠재적 편향은 미미합니다.

주거 이력 연구 2부의 조사에 따르면 통제 가족 중 일부는 기준일 이전에는 등록 사무소에서 원래 제공한 주소에 거주하지 않고 이후에만 살았던 것으로 나타났습니다. 이것은 잘못 전달된 제어 주소에 대해 지방 자치 단체에서 설명해야 합니다. 제어 도면의 문서에 대한 확장 평가와 시뮬레이션 계산 및 지방 자치 단체의 무작위 표본 편지는 연구 결과가 이것에 의해 약간만 영향을 받는 것으로 나타났습니다.

단일 원자력 발전소 지역의 생략(각각 모든 악성 및 백혈병에 대해)은 결과가 단일 지역에만 의존한다는 것을 나타내지 않았습니다. Krümmel 원자력 발전소 근처에서 어린이들 사이에서 백혈병 발병률에 대한 독일의 집중적인 논의와 관련하여(17년에서 1990년 사이에 2006개의 직접 인접한 지역 사회에서 8건의 질병으로 인해) 이 사례 중 5건이 다음에 속한다는 점에 주목해야 합니다. 내부 XNUMXkm 영역의 연구 인구가 속합니다. 백혈병의 경우 Krümmel 원자력 발전소 주변 지역이 연구 결과에 가장 큰 영향을 미칩니다. 이러한 경우와 해당 대조군이 생략된 경우 백혈병 하위 그룹의 회귀 계수 추정치는 β입니다.^ˆ= 1,39(하한 단측 95% 신뢰 한계 = 0,14).

교란자 분석

2부의 결과는 1부의 결과를 해석하는데 이용될 수 없는데, 원전과의 근접성에 따라 참여의사가 선택으로 이어졌기 때문이다. BfS와 전문가 자문단의 요청에 따라 설문된 변수를 사용하여 다변량 KiKK 연구 요약 회귀 분석(교락 요인 분석)을 수행했습니다. 원래 계획대로 잠재적 교란 요인을 고려하여 거리 측도의 회귀 계수에 대한 추정량이 변경되는지 확인했습니다(추정 변경 원칙). 이를 확인하는 것이 당시 연구 2부를 수행하게 된 동기로, 어떤 변수도 이전에 결정된 규모(± 1 표준편차)를 초과하는 추정량의 변화로 이어지지 않았다. 이 연구가 설계되지 않은 교란 요인에 대한 탐색적 평가는 문헌에서 알려진 결과를 크게 확인하는 관계를 드러냈습니다.

귀속 위험

1980-2003년 및 고려 중인 5km 구역에서 관찰된 사례 수(n = 77) 동안 0,2개 원자력 발전소 중 하나 주변 5km 구역에 거주하는 독일의 귀속 위험은 16%입니다. . 이는 29~13.373년 독일에서 암으로 진단된 1980건 중 2003건(연간 5건)이 모델 가정에 따라 독일 원자력 발전소 주변 1,2km 지역에 거주했기 때문일 수 있음을 의미합니다. 5년에서 37년 사이에 5건이 1980년에서 2003년 사이에 내부 5km 구역에서 관찰된 백혈병과 관련하여 독일의 0,3세 미만 20건 중 5.893건인 5%의 인구 귀속 위험을 계산합니다. , 1980-2003년에 진단되었으므로 연간 0,8건입니다. 이러한 추정은 근거가 되는 사례가 적기 때문에 상당한 불확실성이 있습니다.

토론

연구 디자인

KiKK 연구는 5년부터 1980년까지 암에 걸린 2003세 미만 어린이를 대상으로 한 증례대조 연구로, 집에서 가장 가까운 원자력 발전소까지의 거리와 발병 위험 사이에 연관성이 있는지 여부를 조사했다. 암 . 본 연구의 강점은 기존의 독일에서 수행된 원전 연구들이 원거리 지역의 종합적인 발병률을 기반으로 한 연구에 더하여 원전과 원전 사이의 거리를 기반으로 한 개별적인 거리 측정법을 사용한다는 점에서 알 수 있다. 주택과 가장 가까운 원자력 발전소.

연구에 통합된 사전 결정된 증례 및 대조군 아동의 부모 그룹에 대한 설문조사는 연구 결과를 평가하는 데 사용할 수 있도록 가능한 교란 요인을 고려하는 데 도움이 되도록 의도되었습니다. 불행히도 이 평가는 연구 참가자의 반응 행동으로 인해 불가능하거나 평가할 수 없습니다. 그러나 현재까지 문헌에서 그에 상응하는 강력한 교란 요인으로 작용할 수 있는 위험 요소가 거의 알려져 있지 않습니다.

방사선 역학 측면

본 연구는 가장 가까운 원자력 발전소까지의 거리를 살펴본다. 환경 방사선 노출에 대한 데이터는 사용할 수 없고 소급하여 수집할 수 없기 때문에 사용되지 않았습니다. 또한 개인이 항상 같은 장소에 있지 않고 배경 방사선 외에 다른 방사선원에도 노출된다는 점을 고려하지 않았습니다.

(예: 지상파 방사선, 의료 진단, 항공 여행). 다른 지형 또는 기상 조건(예: 강수, 풍향)도 고려할 수 없습니다.

진단 당시 집에서 가장 가까운 원전까지의 거리(대조군: 해당 증례의 진단일)를 개인별로 사용하였다. 수태에서 진단까지의 기간 동안의 이주를 고려하면 가족에 대한 설문조사가 필요하므로 연구에 포함된 대부분의 가족이 불가능했습니다.

미리 정의된 모델을 기반으로 회귀 곡선을 추정한 거리 측정이 구성되었습니다. 거리 측정은 이론적인 분산 모델을 기반으로 하며 회귀 모델은 저선량 범위에 대한 일반적인 선형 모델을 따릅니다. 그러나 이 모델은 이온화 방사선과 관련하여 성인의 암 위험을 평가한 연구를 기반으로 합니다. 성인은 주로 고형 종양이 발생하는 반면 전신 질환은 소아에서 상대적으로 더 흔합니다. 미취학 아동의 새로운 백혈병 질환에 대한 저선량 방사선의 영향 모델이 어느 정도 이전될 수 있는지는 국제 문헌에서 아직 명확하지 않습니다.

현재 국제적으로 사용되는 저선량 범위의 방사선 영향 추정치는 임계값 없이 하향 선형 외삽을 기반으로 하며 0,01차 모델도 백혈병에 사용할 수 있습니다. 다른 저자들은 이 모델이 <1 Sv(시버트)의 선량 범위에서 영향을 상당히 과대평가한다고 가정합니다. 해당 보고서에 아동에 대한 특별한 설명이 없거나 해당 데이터 상황이 이에 대해 부적절하다고 기술되어 있습니다. 예를 들어, 모델은 이 보고서의 OR-0,5 변수와 비교할 수 있는 초과 상대 위험이 1Gy/년당 약 0,3임을 나타냅니다(여기서 50회색(Gy)은 5시버트에 해당). 독일의 원자력 시설 "주변"에 있는 사람들의 노출 한계값은 연간 0,0000019mSV(밀리 시버트)입니다. 실제 하중은 그보다 훨씬 낮습니다. 예를 들어, 거주지가 원자력 발전소에서 0,0003200km 떨어진 1,4세의 사람은 1,8 mSv(밀리 시버트)(Obrigheim)에서 1.000 mSv(Gundremmingen)의 공기 중 배출에 대한 누적 노출이 있을 것으로 예상됩니다. 독일의 연간 자연 방사선 피폭은 약 100.000 mSv이며 건강 검진의 평균 연간 피폭은 약 XNUMX mSv입니다. 대조적으로, 독일 원자력 발전소 근처에서 전리 방사선에 대한 노출은 XNUMX~XNUMX배 더 낮습니다. 이러한 배경에서 현재의 과학지식으로는 우리 연구의 결과를 방사선생물학적으로 설명할 수 없다.

초기 독일 원자력 발전소 연구와 비교

본 연구를 수행하기 전에 독일 소아암 등록소에서 원자력 발전소와 관련하여 발병률 비교에 대한 두 가지 연구가 수행되었습니다. 첫 번째 연구("연구 1")에서 1980년과 1990년 사이에 독일 원자력 발전소 15개 주변의 15km 구역에서 진단된 모든 20세 미만 사례의 발병률을 인구학적으로 유사한 비교 지역과 비교했습니다. 이 연구는 영국 원자력 발전소(Sellafield, Windscale) 반경 10마일 내에서 눈에 띄는 결과에 의해 동기가 부여되었으며 0km 영역에서 14-15세 사이의 모든 진단을 주요 질문으로 조사했습니다. 위험 증가는 없었습니다(RR 0,97; 95% CI [0,87; 1,08]). 연령 하위 그룹, 거리 지역 및 진단 하위 그룹은 탐색적 분석의 형태로 조사되었습니다. 추가 탐색 결과는 시간이 지남에 따라 업데이트된 2-1991년의 독립적인 데이터를 사용하여 동일한 디자인의 후속 연구("연구 1995")에서 확인되었습니다. 주요 질문(모든 진단, 0-14세, 15km 영역)이 남아 있었고 해당 결과는 정상이었습니다(RR 1,05; 95% CI [0,92; 1,20]). 첫 번째 연구의 탐색적 유의미한 결과, 특히 5km 영역의 5세 미만 백혈병에 대한 질문은 이제 상대적 위험이 다소 작아졌고 통계적으로 유의하지 않았습니다. 따라서 이는 탐색적 결과에 대한 미확인으로 평가되었다.

그 당시의 연구와 현재의 연구는 특히 사례와 연구 지역과 관련하여 근거리에서 겹친다. 이전 연구와 비교하여 BfS 전문가 위원회는 현재 연구에서 Kahl, Jülich, Hamm, Mühlheim-Kärlich 및 Karlsruhe 원자력 시설을 제외했습니다. 이들은 본질적으로 작동 수명이 짧은 연구용 원자로 또는 원자력 발전소입니다. 현재 5세 미만의 5km 내 구역에 포함된 사례 중 1, 2 연구에서 이미 70% 정도가 고려되었고, 본 연구에서는 이전 연구의 80%도 다시 고려됨 . 일부 원자력 시설을 제외하는 것 외에도 이러한 불일치는 기본적으로 추가 관측 연도(1996-2003년)와 변경된 경계의 정의를 기반으로 합니다. 당시 시정촌은 해당 지역의 위치에 따라 총 5km, 10km 또는 15km 영역을 할당했으며 개별 주택 좌표는 사용하지 않았습니다.

당시 주질문(15세 이하, 15km대)의 결과와 비교할 때, 5차 연구에서 내측 5km대에서 XNUMX세 미만 아동의 모든 악성종양을 고려할 때, 효과 추정치가 통계적으로 유의하지 않았기 때문에 위험이 증가했다는 결론에 이르지 못했습니다(양쪽에서 테스트). 현재 연구의 접근 방식으로 통계적으로 유의한 위험 증가가 발견되었습니다(한쪽에서 테스트됨).

당시 가장 많이 논의된 결과이자 이전 연구 1의 탐색적 자료 분석에서 나온 결과(5km 영역에서 5세 미만의 급성 백혈병 위험이 상대적으로 유의하게 증가함)는 현재 연구 기반 연장된 기간 1980-2003년에 확인된 규모. 백혈병의 경우 당시 결과가 현재 결과에 미치는 영향은 매우 분명합니다. 1-1980년 기간 동안 연구 1990에서 결정된 위험 추정치는 현재 연구에서 같은 기간에 대해 결정된 것과 거의 동일합니다. 이전 두 연구(1996-2003) 이후 기간의 승산비는 이전 기간보다 낮습니다.

연구 1에서 이것은 탐색적 결과였으므로 동일한 연구 내에서 확증적 분석보다 덜 중요했습니다. 이를 확인하기 위한 연구(Study 2)에서는 유의미한 결과가 확인되지 않았으나 상대적 위험도가 높아졌다. 본 연구에서는 같은 문항을 XNUMX차 문항으로 다시 조사하여 이번에는 통계적으로 유의한 결과를 얻었다.