KiKK研究

ドイツの小児がん登録

頭：博士Peter Kaatsch

原子力発電所周辺の小児がんの疫学研究

（KiKK研究）

最終報告書

要約

パート1（質問なしのケースコントロール研究）

パート2（アンケートによるケースコントロール研究）

Peter Kaatsch、Claudia Spix、Sven Schmiedel、Renate Schulze-Rath、Andreas Mergenthaler、Maria Blettner

連邦環境・自然保護・核安全省から、連邦放射線保護局を通じて資金提供（プロジェクトStSch 4334）

医学生物学、疫学およびコンピューターサイエンス研究所（IMBEI）

ヨハネスグーテンベルク大学マインツで

ヨハネスグーテンベルク大学マインツ

監督：博士マリア・ブレットナー

プロジェクトリーダー：博士P.カーチ

プロジェクト調整：博士ハビル。 C. Spix

全体的なアドバイス：教授博士M.ブレットナー

マインツ、2007年XNUMX月

このレポートの基になっているプロジェクトは、連邦環境・自然保護・核安全省から助成金番号StSch4334で資金提供されました。

従業員

プロジェクトリーダー博士rer.physiol。 PeterKaatschプロジェクトコーディネーターDr. rer.nat。 etmed.habil。クラウディアSpix

科学的アドバイス教授博士rer.nat。マリア・ブレットナー教授博士med。ヨルグミカエリス博士rer.physiol。 JoachimSchüz

科学プロジェクトスタッフ（一時的に）Dipl。Soz。アンドレアス・メルゲンターラーJun.Prof。博士oec.troph。 EvaMünsterDipl。Stat。スヴェンシュミーデル博士med。 Renate Schulze-Rath

他のプロジェクトチームメンバー（一時的に）Ms。IreneJung Ms. Melanie Kaiser Ms. SabineKleinefeldMs.ClaudiaTrübenbach

学生アシスタントMs.Jutta Albrecht Mr. Carsten Hornbach Mr. Steffen Weinand

インタビュアーMs.J. Albrecht Ms. A. Becht Ms. B. Grossmann Mr. B. Haupt Mr. B. Krey Mr. L.KrilleMr.F.MüllerMs。P.QuetschMr. Dr. R. Schmunk Ms. R. Tekie Ms. C. Varlik

要約

質問

2003年以降、ドイツ小児がん登録（DKKR）で疫学的症例対照研究が実施され、原子力発電所のすぐ近くにある5歳未満の子供に遠く離れた場所よりもがんが多いかどうかが調査されました。この研究は、DKKRによる以前の研究の一連の探索的評価によって動機付けられました。この評価では、ドイツの原子力発電所の近くの子供たちのがん発生率が他の方法を使用して調査されました。これに続いて、DKKRからのデータの第三者による探索的分析が行われました。このデータは、主に環境衛生報告のために、BfSが独自の調査のために使用および公開しました。

新しい研究は1つの部分で構成されています。第2部は症例と対照に接触しない症例対照研究であり、第5部ではサブグループに対して質問票が実施されました。研究のデザインは、連邦放射線防護局（BfS）によってまとめられた専門家の委員会と協議して決定されました。この研究の仮説（統計的帰無仮説の意味で）は次のように述べています。「家が原子力発電所に近接していることと、XNUMX歳までの癌を発症するリスクとの間に関連性はありません。病気のリスクの距離にマイナスの傾向はありません。」

方法論

ケースコントロール研究が実施されました。パート1には、1980年から2003年の間に癌と診断され、ドイツの小児癌登録に報告され、診断時に5歳未満であり、事前に指定された16のドイツの原子力発電所周辺の地域に住んでいたすべての子供が含まれます（1592例）。それぞれの場合について、病気の年の同じ性別と年齢のコントロールが同じ地域からランダムに選択されました（4735コントロール）。ケースについては、類似の基準日のコントロールについて、診断が行われた日のアパートから最寄りの原子力発電所までの個々の距離が決定されました。

研究のパート2では、パート1の症例と対照のサブセットに、交絡因子として作用する可能性のある可能性のある危険因子とその居住歴について質問しました。この目的のために、白血病、リンパ腫またはCNS腫瘍（CNS：中枢神経系）を有し、診断時に研究領域に住んでいた、1993年から2003年の間に5歳未満で診断された症例が選択された。研究パート2でこれらのケースに割り当てられたコントロールは、パート1でコントロールとして使用されました。

結果

データ資料

症例と対照の住所およびそれらのジオコーディングを取得するためのプロセスは、大部分が計画どおりに実行できます。欠落または不正確な情報は狭い範囲内に保たれていました。少なくとも100メートルの最も近い原子力発電所まで決定されるアパート間の距離の精度の仕様は、約25メートルの推定平均精度で満たされました。

制御の募集中に、原子力発電所の近くの自治体は、遠くにある自治体よりも制御アドレスを提供するのに協力的ではないことが明らかになりました（他の84％と比較して90％が制御アドレスを提供しました）。

パート2の調査に参加する意欲は、ケースで78％、コントロールで61％でした。調査を目的とした症例と対照の比率は1：2でした。

調査参加者の無作為抽出のために、医療文書（出産記録、子供の健康診断小冊子、予防接種カード）のコピーとの比較による調査情報の検証が行われました。予防接種の面接で得られた情報と出生関連データ（出生時の体重と身長、妊娠週）は文書とよく一致していることが示されました。

調査の参加者と非参加者の比較は、調査日（子供の場合の診断時間、KiKK研究の要約

対照の子供のための対応する基準日）はずっと前（1993-1995、インタビューの約10年前）であり、参加する頻度はやや少なかった。最寄りの原子力発電所までの距離が参加意欲に最も明確な影響を及ぼしました。内側の5kmゾーンでは、参加意欲が大幅に低く、コントロールでは（外側の46％に対して62％）、ケースよりもさらに顕著でした。（63％に対して79％）外）。これは、原子力発電所のすぐ近くに住む家族がこの事実をよく知っているため、質問をすることを躊躇していることを意味すると解釈します。パート2の調査のすべての潜在的な参加者に簡単なアンケートが送信されました。特にコントロールにおいて、より高い社会的地位を持つ家族がより積極的に参加するという兆候があります。この現象は、他の疫学的および経験的研究（ドイツおよび国際的）から知られています。

確認分析

自宅から最寄りの原子力発電所までの距離と病気のリスクとの間に単調に減少する関係がないというパート1の主な仮説は、一方的なレベルα= 5％で棄却されます。 1 / rは、以前は距離の尺度として定義されていました。ここで、rは、住宅の住所と最寄りの原子力発電所との間の距離です。回帰分析により、βの回帰係数の推定値が得られました^ˆ= 1,18（片側95％信頼限界の下限= 0,46、つまり統計的にゼロとは有意に異なる）。距離が分類されている5番目の質問の評価でも、原子力発電所周辺の1,61 kmゾーンで統計的に有意な結果が示されています（オッズ比（OR）= 95、片側1,26％信頼限界の下限= XNUMX）。

診断サブグループでは、白血病（593症例、1766対照）は、βの回帰係数の統計的に有意な推定値を示しています^ˆ= 1,75（片側95％信頼限界の下限= 0,65）。すべての白血病のサブグループで観察された効果は、全体としてすべての悪性腫瘍よりも強いです。白血病の検査されたサブグループはそれぞれ同様の値を示しています。ただし、これは急性リンパ性白血病に対してのみ統計的に有意です

縁。急性骨髄性白血病の数は少なすぎます（75例、225人の対照）。先験的に定義された他の診断サブグループ（CNS腫瘍、胚性腫瘍）では、距離との関係の兆候は見つかりませんでした。このことから、すべての悪性疾患で観察された効果は、本質的に白血病の比較的大きなサブグループの結果によるものであると結論付けることができます。

事前に定義されたサブ期間（後半と比較したそれぞれのリアクター稼働時間の前半）の回帰係数間に統計的に有意な差はありません（p = 0,1265）。

研究のパート2で書き込まれたケースとコントロールのサブグループ（471ケース、1402コントロール）は、パート1のグループ全体で決定された回帰パラメーターと比較して関連する違いを示していません（推定係数は全体より11％小さい）モデル）。しかし、その後インタビューに参加した人々のグループは、グループ全体とは大きく異なっていました。

評価計画では統計的基準が指定されており、電話インタビュー（パート2）の参加者が、パート1および関連するコントロールからの対応する診断を伴う症例からの非代表的な選択である可能性があるかどうかがチェックされました。この場合、パート2の結果を使用してパート1の結果を解釈することはできません。この基準は満たされました。つまり、調査のパート2の調査のデータを使用して、パート1の結果が潜在的な交絡因子によって歪められているかどうかを確認することはできません。これの主な理由は、内側の5kmゾーンに参加する意欲が低いことです。

感度分析と探索的分析

入手可能なデータに基づいて、いくつかの計画された感度分析と探索的分析が実行されました。全体として、結果に関連する影響の兆候はありませんでした。ほとんどの感度分析は、報告された効果のわずかな過大評価を示す傾向があります。分数多項式とBox-Tidwellモデルを使用した回帰曲線の形状の計画された探索的分析では、評価計画で提供されたものとは根本的に異なる回帰曲線の形状は示されませんでした。

原子力発電所の近くにあるコミュニティは、遠くにあるコミュニティよりも管理アドレスの提供が不完全であったため、評価計画の仕様に加えて、感度分析も実施されました。コントロールの募集におけるこの問題からの潜在的なバイアスはわずかです。

居住歴に関する調査のパート2の調査では、一部の対照家族は、基準日の前に登録事務所から最初に指定された住所に住んでいなかったが、その後に住んでいたことが示されました。これは、誤って配信されたコントロールアドレスについて自治体によって説明されます。シミュレーション計算、およびコントロール図面からの文書の拡張評価と自治体からのランダムサンプルの手紙は、研究の結果がこれによってわずかに影響を受けるだけであることを示しました。

単一の原子力発電所地域（それぞれすべての悪性腫瘍および白血病）の省略は、結果が単一の地域のみに依存することを示していませんでした。クリュンメル原子力発電所の近くの子供たちの白血病の発生率に関するドイツでの集中的な議論に関連して（17年から1990年の間に2006つの直接隣接するコミュニティで8例の病気があったため）、これらの例のうち5例は内側のXNUMXkmゾーンの調査対象集団が属します。白血病の場合、研究結果はクリュンメル原子力発電所周辺の地域に最も強く影響されます。これらのケースと対応するコントロールを省略した場合、白血病サブグループの回帰係数の推定値はβです。^ˆ= 1,39（片側95％信頼限界の下限= 0,14）。

交絡因子分析

パート2の結果は、パート1の結果を解釈するために使用することはできません。特に、原子力発電所への家の近さに応じて、参加する意欲が選択につながったためです。 BfSと専門家の諮問委員会の要請により、調査した変数を使用した多変量KiKK研究の要約回帰分析（交絡因子分析）が実行されました。当初の意図どおり、潜在的な交絡因子の考慮により、距離測度の回帰係数の推定量が変更されるかどうかがチェックされました（推定値の変更の原則）。これを確認することが、当時の調査のパート2を実行する動機でした。どの変数も、以前に決定された桁数（±1標準偏差）を超える推定量の変化につながりませんでした。この研究が設計されていない交絡因子の探索的評価は、文献から知られている結果を大部分確認する関係を明らかにしました。

起因するリスク

1980年から2003年の間、および検討中の5 kmゾーンで観察された症例数（n = 77）について、0,2の原子力発電所の5つ周辺の16 kmゾーン内に住むことに対するドイツの寄与リスクは29％です。。これは、13.373年から1980年の期間にドイツで癌と診断された2003例のうち、5例、つまり年間1,2例が、モデルの仮定の下でドイツの原子力発電所周辺の5kmゾーン内に住んでいることに起因することを意味します。白血病に関しては、37年から5年の間に1980年から2003年の間に5 kmの内側のゾーンで0,3が観察され、人口寄与リスクは20％と計算されます。これは、ドイツの5.893年間の5例のうち1980例に相当します。、2003年から0,8年に診断されたため、年間XNUMX例。それらが基づいているケースの数が少ないため、これらの推定値はかなりの不確実性の影響を受けます。

議論

研究デザイン

KiKK研究は、5年から1980年に癌を患った2003歳未満の子供を対象としたケースコントロール研究であり、自宅から最寄りの原子力発電所までの距離と発症リスクとの間に関連があるかどうかを調べました。がん。この研究の強みは、ドイツで実施された、距離地域での総発生率に基づいた以前の原子力発電所の研究に加えて、距離に基づく距離の個別の測定値を使用するという事実に見ることができます。住宅と最寄りの原子力発電所。

研究に統合された、症例および対照の子供の親の事前に決定されたグループの調査は、研究結果を評価するために使用できるように、考えられる交絡因子を考慮に入れるのを助けることを目的とした。残念ながら、この評価は、研究参加者の反応行動のために不可能であるか、評価することができませんでした。しかし、これまでの文献から、対応して強力な交絡因子として作用する可能性のある危険因子はほとんど知られていません。

放射線疫学的側面

本研究では、最寄りの原子力発電所までの距離を調べます。環境放射線被ばくに関するデータは入手できず、遡及的に収集できないため、使用されませんでした。また、個人が常に同じ場所にいるわけではなく、バックグラウンド放射線に加えて他の放射線源にもさらされていることも考慮されていませんでした。

（例：地上放射線、医療診断、空の旅）。さまざまな地形的または気象学的条件（降水量、風向など）も考慮に入れることができませんでした。

個人ごとに、診断時の家から最寄りの原子力発電所までの距離（対照：該当する症例の診断日）を使用した。受胎から診断までの期間の移転を考慮に入れるには、家族の調査が必要であり、したがって、研究に含まれる家族の大多数にとっては不可能でした。

事前定義されたモデルに基づいて、回帰曲線が推定された距離測度が形成されました。距離測度は理論的な分散モデルに基づいており、回帰モデルは低線量範囲の通常の線形モデルに従います。ただし、このモデルは、電離放射線に関連して成人のがんのリスクを評価した研究に基づいています。成人は主に固形腫瘍を発症しますが、全身性疾患は子供に比較的多く見られます。就学前の子供たちの新しい白血病疾患に対する低線量放射線の影響のモデルをどの程度移すことができるかは、国際的な文献ではまだ明らかにされていません。

現在国際的に使用されている低線量範囲の放射線影響の推定値は、しきい値なしで下向きの線形外挿に基づいています。白血病には0,01次モデルも使用できます。他の著者は、これらのモデルが<1 Sv（シーベルト）の線量範囲での影響をかなり過大評価していると想定しています。対応するレポートに子供向けの特別な記述がないか、対応するデータの状況がこれには不十分であると説明されています。たとえば、モデルは、このレポートのOR-0,5変数と比較できる、1 Gy /年あたり約0,3の過剰相対リスクを示しています（ここでは50グレイ（Gy）は5シーベルトに対応します）。ドイツの原子力施設の「周辺」における人々の被ばくの限界値は、年間0,0000019 mSV（ミリシーベルト）です。実際の負荷はそれをはるかに下回っています。たとえば、原子力発電所から0,0003200 km離れた場所に住む1,4歳の人は、1,8 mSv（milli Sievert）（Obrigheim）から1.000 mSv（Gundremmingen）の空中放出への累積暴露が予想されます。ドイツの年間自然放射線被ばくは約100.000mSvであり、健康診断による平均年間被ばくは約XNUMXmSvです。対照的に、ドイツの原子力発電所の近くでの電離放射線への曝露は、XNUMXからXNUMX分のXNUMXです。このような背景から、科学的知識の現状によれば、私たちの研究の結果は放射線生物学の観点から説明することはできません。

以前のドイツの原子力発電所の研究との比較

本研究が実施される前に、発生率を比較した1つの研究が、原子力発電所に関連してドイツの小児がん登録で実施された。最初の研究（「研究1980」）では、1990年から15年の間にドイツの15の原子力発電所周辺の20kmゾーンで診断された10歳未満のすべての症例の発生率を人口統計学的に類似した比較地域と比較しました。この研究は、英国の原子力発電所（Sellafield、Windscale）から半径0マイル以内の目立った結果に動機付けられ、14 kmのゾーンで15〜0,97歳のすべての診断を主な質問として調べました。リスクの増加はありませんでした（RR 95; 0,87％CI [1,08; 2]）。年齢サブグループ、距離領域、および診断サブグループは、探索的分析の形で調査されました。追加の探索的結果は、1991年から1995年までの時間の経過とともに更新された独立したデータを使用した同じ設計の追跡調査（「調査0」）で確認されました。主な質問（すべての診断、14〜15歳、1,05 kmゾーン）は残り、対応する結果は正常でした（RR 95; 0,92％CI [1,20; 5]）。最初の研究からの探索的有意な結果、特に5 kmゾーンでのXNUMX歳未満の白血病の問題は、現在、相対リスクがやや小さく、統計的に有意ではありませんでした。したがって、これは探索的結果の非確認として評価された。

当時の研究と現在の研究は、特に症例と研究領域に関して至近距離で重複しています。以前の研究と比較して、BfS専門家委員会は、現在の研究から核施設Kahl、Jülich、Hamm、Mühlheim-Kärlich、およびKarlsruheを除外しました。これらは本質的に、寿命の短い研究用原子炉または原子力発電所です。現在5歳未満の5km内域に含まれている症例のうち、約1％がすでに研究2および70で考慮されており、以前の研究の症例の80％が今回の研究でも再び考慮されています。。一部の原子力施設の除外に加えて、不一致は基本的に追加の観測年（1996-2003）と境界の定義の変更に基づいています。当時、市町村には、その地域の場所に応じて合計5、10、または15 kmのゾーンが割り当てられており、個々の家の座標は使用されていませんでした。

当時の主な質問（15歳まで、15 kmゾーン）の結果と比較して、最初の研究から内側の5 kmゾーンの5歳未満のすべての悪性腫瘍を考慮すると、増加したという結論効果推定量は統計的に有意ではなかったため（両側でテスト）、リスクはリスクが増加したという結論には達しませんでした。現在の研究のアプローチでは、リスクの統計的に有意な増加が見られました（片側でテストされました）。

当時最も議論され、以前の研究1の探索的データ分析から明らかになった結果（5 kmゾーンで5歳未満の急性白血病のリスクが比較的有意に増加）は、現在の研究に基づいています。 1980年から2003年の延長期間で桁違いに確認されました。白血病の場合、当時の結果が現在の結果に与える影響は非常に明確です。 1年から1980年までの期間について研究1990で決定されたリスク推定値は、現在の研究で同じ期間に決定されたものとほぼ同じです。以前の1996つの研究（2003-XNUMX）に続く期間のオッズ比は、前の期間よりも低くなっています。

研究1では、これは探索的結果であり、したがって同じ研究内の確認分析ほど重要ではありませんでした。これを確認することを目的とした研究（研究2）では、有意な結果は確認されませんでしたが、相対リスクは増加しました。現在の研究では、同じ質問がXNUMX番目の質問として再度検討されましたが、今回は統計的に有意な結果が見つかりました。